α－干擾素治療慢性乙型肝炎兒童療效及其影響療效的因素分析*

王寶丹，李萌，高于

臨床用于治療CHB患者的藥物主要有α-干擾素（interferon-α，IFN-α）和核苷（酸）類似物[1，2]。IFN-α治療為有限療程，有可能獲得治療后持續的病毒學應答，血清HBsAg和HBeAg也可能轉陰，但應用IFN-α治療有一定的副作用[3，4]。對IFN-α治療的CHB患者療效及其影響因素進行分析可使臨床醫師能夠選擇合適的患者、治療方法、治療時機，以獲得最佳的療效[5，7]。我們應用IFN-α治療CHB患兒，觀察了療效及其影響療效的因素，現將治療結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年3月～2016年3月我科診治的CHB患兒70例，男性40例，女性30例；年齡為4～13歲，平均年齡為（6.4±3.8）歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南的標準[8]。納入標準：①病程在6個月以上；②血清HBeAg、HBsAg和HBV DNA陽性；③血清 ALT在正常值上限（ULN）2～10倍，即 2ULN≤ALT＜10 ULN；④血清膽紅素≤2 ULN；⑤無自身免疫性疾病。排除標準：①在接受治療前已經使用過抗病毒或免疫調節劑治療；②混合或重疊其他類型的肝炎病毒感染；③存在肝硬化。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準同意，患兒家長簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患兒分成兩組，給予治療組患兒IFN-α（安徽安科生物工程股份有限公司，國藥準字：S20040010）200萬單位皮下注射，1次/d，兩周后改為隔日一次，療程為6個月；給予對照組患兒胸腺肽注射液（北京賽生藥業有限公司）25～50 mg皮下注射，隔日1次，療程為6個月。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件進行分析，計數資料以n（%）表示，采用x2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本 t檢驗，P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 在治療結束時，治療組患兒血清ALT復常率、HBeAg轉陰率和HBV DNA轉陰率均顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.01，表1）。

表1 兩組應答率（%）比較

2.2 不同因素CHB患兒療效比較 結果顯示，血清ALT水平高、年齡＞5歲和血清HBV DNA水平低者，治療后血清HBeAg和HBV DNA轉陰率高（P＜0.05），而不同性別和病程患兒治療后療效無顯著性差異（P＞0.05，表2）。

3 討論

目前，因為普遍推行給新生兒計劃免疫接種乙肝疫苗，兒童感染乙型肝炎病毒的發生率已經極大的降低，但是兒童CHB依然存在，甚至有少部分患兒還會發展成為肝硬化。所以，早期對CHB兒童采取積極有效的治療是關系到CHB兒童一生的健康，對兒童生命健康具有十分重要的意義[9]。I學者們對FN-α治療CHB患者的療效已經存在共識，認為其有較明顯的療效，但遠期療效較差。抗病毒治療CHB患者受到了當前醫學界的重點關注，是很受重視的熱點問題。雖然治療CHB的藥物和用法有很多，且能靈活選擇，做到個體化治療，但仍有許多患者難以獲得持久的療效。本研究選擇胸腺肽注射液治療CHB患兒作為對照，因為胸腺肽為免疫調節藥物，具有增強和調節人體細胞免疫功能的作用，能促使T淋巴細胞的成熟，增加T細胞淋巴因子的分泌，提升T細胞表面淋巴因子受體水平。單獨使用胸腺肽治療慢性乙肝患者的研究表明，其持續病毒學應答率相對較低。也有使用胸腺肽治療慢性乙型肝炎患者的臨床研究表明，胸腺肽具有延遲治療效應，并且單獨使用胸腺肽治療慢性乙型肝炎擁有長期的療效，而且沒有明顯的不良反應，但這些結果的獲得還需要驗證。α-干擾素是機體免疫細胞產生的細胞因子，具有抗細胞增殖、抗病毒以及免疫調節等生物學活性，是當前治療CHB的主要藥物[10]。α-干擾素治療CHB患者主要是清除機體內HBV DNA，實現血清HBeAg陰轉，使得肝臟組織學病變得到有效的改善，使患者血清ALT水平恢復正常[11]。α-干擾素治療CHB兒童的應用報道較為少見。我們應用IFN-α治療CHB患兒70例，在開始的兩周為肌肉注射給藥，每日一次，兩周后改為隔日一次，療程持續半年。結果顯示血清HBeAg和HBV DNA轉陰率分別為40.0%（16/40）和77.5%（31/40），均顯著高于對照組患兒的10.0%（3/30） 和 3.3%（1/30，P＜0.01）。因此，IFN-α 治療CHB患兒近期療效肯定，與國外有關報道略有不同，可能與使用的劑量低于國外報道有關[12，13]。

表2 不同因素患兒在IFN-α治療后血清學和病毒學應答率（%）比較

血清ALT水平的高低對IFN-α治療的療效有一定的影響。本研究結果顯示，血清ALT＞200IU/L的患兒，在治療后血清HBeAg轉陰和HBV DNA轉陰率分別為46.7%和43.3%，均顯著高于血清ALT≤200IU/L 患兒（P＜0.05），結果提示 IFN-α 治療可能激活了機體的細胞免疫應答功能，加速了病毒的清除HBeAg轉陰，因而具有近期療效。血清ALT水平高的患兒可能免疫功能被強化，容易使病毒停止復制，所以說IFN-α治療的療效較好，與相關文獻報道結果一致[14，15]。結果提示臨床在選擇病例、治療方法和療程方面，需要認真研究和總結。

患兒的年齡對IFN-α治療應答也有關系。本研究結果表明，年齡太小患兒在IFN-α治療后療效較差，小于5歲的患兒在接受α-干擾素治療后，血清HBeAg轉陰和HBV DNA轉陰率不如年齡大于5歲患兒的高，提示年齡也是一個可能影響抗病毒治療療效的因素。一般認為，由于患兒早期感染HBV產生了免疫耐受，對抗病毒治療的應答反應差，臨床治療往往失敗而難以取得良好的應答。

本研究結果還顯示，經IFN-α治療結束后，血清HBsAg轉陰率僅為5%，要顯著低于血清HBeAg轉陰率，后者達到40%，血清HBV DNA陰轉率也達到25%，說明血清HBsAg難以轉陰，可能的原因是患兒感染HBV后，HBV DNA被整合到患兒細胞基因組內，應用IFN-α抗病毒治療，難以對血清HBsAg 產生影響[16-19]。

有研究報道，α-干擾素治療慢性乙型肝炎患者血清ALT水平會先升高再逐漸降低并恢復正常[18]，本研究顯示，α-干擾素治療組血清ALT復常率為97.5%，而對照組血清ALT復常率也達到93.3%，可能與兒童慢性乙型肝炎患者血清ALT水平本來就不是很高，或者患者有加服護肝藥物的影響。α-干擾素對女性CHB患者的治療療效要高于男性患者[20-22]。本研究結果表明，α-干擾素治療患者中女性患兒血清HBeAg轉陰和HBV DNA轉陰率與男性患兒比，無顯著性差異，與相關報道不同，其原因還有待觀察。

IFN-α在治療CHB患兒過程中，會有一些副作用發生，最常見的便是發熱、流感樣癥狀，還有多汗、肌肉酸痛等，但這些副作用持續時間較短，易通過對癥處理消除。本組未發生血小板減少現象，但個別患兒出現外周血白細胞計數降低，需要注射粒細胞集落刺激因子以提升白細胞數，才能完成治療。這是一個關乎能否繼續治療的大問題，臨床醫生應該在治療早期，注意密切的隨訪。

綜上所述，本研究應用IFN-α治療兒童CHB，近期療效是肯定的，但遠期療效還有待進行隨訪觀察。由于IFN-α治療兒童CHB的療效受到年齡、血清ALT水平和HBV DNA水平，甚至是治療藥物劑量、用法等因素的影響，而導致療效各一。當前還沒有治療兒童CHB的統一方案，而應用α-干擾素的最佳劑量、合適的病例選擇和治療時機的確定等問題，都還需要進一步的研究和探索。