胰島素樣生長因子-1水平與老年腹部術后譫妄的相關性

朱娜娜 沈華春 程勇 劉小倩 周循 郭建榮

(1第二軍醫大學附屬公利醫院麻醉科，上海 200135；2寧波市第二醫院)

術后譫妄(POD)是外科手術后常見的一種急性精神紊亂狀態，其發病高峰期一般在術后1～3 d〔1〕，可表現為意識混亂，注意力難以集中，性格、情緒及行為等的改變。據統計，老年患者POD發病率約為74%〔2〕。胰島素樣生長因子(IGF)-1是一類促進細胞生長、具有胰島素樣代謝效應的因子，研究表明IGF-1水平在一定范圍內，對損害的腦組織有一定的保護作用〔3〕，但IGF-1與POD的關系尚存在爭議。POD發病機制及相關因素的研究逐漸引起關注，但大多數研究模型選擇接受髖關節、膝關節置換或心臟手術的患者，有關腹部術后POD的研究較少。本研究旨在探討術前IGF-1濃度水平與腹部手術POD發生的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經醫院倫理委員會批準，并與患者或親屬簽署知情同意書。選擇擇期行胃腸腫瘤手術患者160例，年齡65～80歲，美國麻醉醫師協會級(ASA)Ⅰ～Ⅲ級。患者存在下述任一情況將剔除研究：重度焦慮、高血壓或糖尿病控制不理想、長期服用抗抑郁藥或其他安定類藥物、有3個月以上酗酒史、中樞神經系統或心理疾病、嚴重肝腎疾病、記憶力或智力異常者。根據是否發生POD，將患者分為POD組和對照組。

1.2麻醉方法 術前禁食8 h，禁飲6 h，病例均未用術前藥。入室后連接Datex·Ohmeda監測儀監測血壓(BP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)。開通前臂靜脈輸注乳酸鈉林格液。麻醉誘導依次靜注咪達唑侖0.04～0.05 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，氣管插管后接Dr?ger-Primus麻醉工作站行間歇正壓通氣(IPPV)控制呼吸，調節呼吸參數使呼末二氧化碳分壓(PETCO2)維持在30～35 mmHg，術中1%～2%七氟烷吸入，丙泊酚3～6 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)和順式阿曲庫銨2～3 μg/(kg·min)持續泵注，維持麻醉和肌松，腦電雙頻指數(BIS)值控制在45～60。麻醉結束前靜注舒芬太尼5～10 μg鎮痛，開啟鎮痛泵〔配方：舒芬太尼1.0 μg/ml，氟比洛芬酯1.50 mg/ml，雷莫司瓊3 μg/ml，用生理鹽水稀釋至100 ml，負荷量2 ml，背景輸注量2 ml/h，病人自控鎮痛(PCA)每次2 ml，鎖定時間20 min〕。將患者送入麻醉后監測治療室(PACU)觀察，待生命體征平穩且有拔管指征后拔出氣管導管，面罩吸氧繼續觀察，steward蘇醒評分達4分以上時送回病房。

1.3觀測指標 按照研究設計的調查表記錄患者性別、身高、體重、受教育程度、ASA分級、腫瘤部位等情況；記錄患者術前是否合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征及冠狀動脈疾病等；記錄手術和麻醉持續時間、術中失血量、術后住院時間及術后并發癥等。于術前1 d采集外周靜脈血，室溫下凝固離心取上清液，標本存放在-80℃的冰箱保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清炎癥因子C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、IGF-1濃度。分別于術后6 h和術后1、2、3 d隨訪患者，并依據意識障礙評估法(CAM)和譫妄分級量表(DRS-R98)對患者POD的發生及其嚴重程度進行評估。隨訪過程中若發現患者符合CAM評估標準，則對患者進行連續評估，直至患者痊愈出院，若患者在連續3 d隨訪中，生理心理表現均正常，則結束隨訪。

1.4POD及嚴重程度的評估標準 參照美國精神病學協會《精神病的診斷和統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)制定的CAM的標準：①急性起病，病情波動；②注意力不集中；③思維無序；④意識水平改變。如果患者特征①、②存在，加上③或④的任意1條，即可診斷為POD。確診為POD患者繼續采用DRS-R98評估其POD嚴重程度，其總分為46分，嚴重程度最高分39分，臨床通常將DRS-R98量表總分和嚴重程度分界值確定為17.75和15.25。

1.5統計分析 采用SPSS22.0軟件和繪制醫學圖表軟件5.0進行Mann-WhitneyU檢驗、χ2檢驗、單因素和多因素Logistic回歸分析及受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結 果

2.1兩組一般資料及圍術期情況比較 術后發生POD 41例(25.6%)。兩組性別、受教育程度、體重指數(BMI)、ASA分級、高血壓、高脂血癥及腫瘤所在部位比較差異無統計學意義(P>0.05)；年齡、術前合并有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、2型糖尿病是POD危險因素(P<0.05)。見表1。

兩組患者術中失血量及住院時間差異無統計學意義(P>0.05)；POD組手術持續和麻醉時間明顯長于對照組(P<0.05)，白蛋白、IGF-1水平較對照組明顯降低(P<0.05)，血紅蛋白、CRP、IL-6水平顯著高于對照組(P<0.001)。見表2。

2.2單因素和多因素分析 將上述有統計學意義的因素繼續進行單因素和多因素Logistic回歸分析，單因素回歸分析得出手術和麻醉時間、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、IGF-1是POD的獨立危險因素(P<0.05)。多因素回歸分析得出血清IGF-1水平是POD的預測因子(P<0.05)。見表3。

表1 兩組基本情況比較〔n(%)〕

表2 兩組圍術期情況比較

表3 POD的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3ROC曲線分析 以IGF-1作為連續變量、1-特異性為橫坐標、靈敏度為縱坐標繪制的ROC曲線顯示：IGF-1的ROC曲線下面積(AUC)0.805，95%CI：0.719～0.891，P<0.001，Youden指數0.614，ROC曲線IGF-1濃度水平的最佳界值52.94 ng/ml，切點對應的敏感性80.8%，特異性80.6%。見圖1。

圖1 IGF-1水平與術后譫妄的ROC曲線圖

2.4兩組DRS-R98比較 POD組DRS-R98總分為(15.7±6.3)分，嚴重程度評分為(10.4±5.1)分；對照組總分為(3.9±2.7)分，嚴重程度評分為(2.4±1.7)分，兩組POD嚴重程度差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著外科技術的發展及人口的老齡化，老年患者手術比例日漸增多，術后容易出現多種并發癥，其中POD較常見。POD是一種急性腦器質性精神障礙,可使患者住院時間延長，術后功能恢復延遲，導致病死率增加。POD是多種因素共同作用的結果，一般包括自身易感因素和誘導因素，術前預測POD發生的潛在危險因素，可有效預防POD的發生。既往研究顯示，POD與術前精神心理因素〔4〕、高齡、術前認知功能障礙等因素〔5〕有關。

POD的發生機制，主要有神經遞質學說、應激反應學說和炎癥反應學說。在神經遞質學說中，腦內遞質水平異常被認為是POD發生的主要病理生理基礎，包括乙酰膽堿、多巴胺、褪黑激素的代謝異常和腦內炎性反應異常，其中膽堿能系統功能受損尤為重要〔2〕。IGF-1是一種非選擇性的神經營養因子，可通過血腦屏障進入中樞神經系統，在神經系統的增殖、分化和神經功能的調控方面有重要作用〔6〕，研究表明，IGF-1與其受體結合后，可以通過調節乙酰膽堿轉移酶(ChAT)活性而抑制Ach的降解，進而改善學習記憶能力〔7〕。而POD是一種急性暫時性中樞神經系統功能異常，可影響患者注意力、記憶功能、精神運動、睡眠-覺醒周期。本研究結果顯示，POD組患者IGF-1濃度水平較對照組明顯降低，可進一步推斷IGF-1與POD具有相關性。既往研究表明，手術創傷應激所致的炎癥反應可能是POD重要的發病機制〔8〕。手術創傷應激會導致老齡大鼠血漿IL-6等促炎因子的過度釋放，從而引起外周免疫系統的過度活化，進而導致中樞炎癥反應增加，使腦功能受損〔9〕。Park等〔10〕研究結果表明IGF-1可通過作用于中樞神經系統，減少炎癥介質的產生，與本研究結果相符。

老年患者在急性發病時，低水平的IGF-1與POD的發生具有明顯相關性〔11，12〕。Wilson等〔11〕研究認為，≥65歲患者在急性發病時，血清IGF-1是POD發生的一種潛在危險因素。本研究結果顯示，IGF-1作為POD的預測因子，其敏感性和特異性較高具有高度參考價值，與以往研究結果一致〔13〕。

綜上所述，對于行擇期腹部手術的老年患者，術前血清IGF-1濃度水平降低是導致POD發生的一種潛在的危險因素，可通過術前檢測IGF-1濃度水平預測患者POD的發生。