玻璃體腔注射雷珠單抗治療濕性老年性黃斑變性的臨床療效

林葉婷 周瓊

(南昌大學第一附屬醫院眼科，江西 南昌 330006)

濕性老年性黃斑變性(wAMD)是黃斑區脈絡膜新生血管(CNV)形成并可造成視力嚴重下降的疾病〔1〕。在我國，鄒海東等〔2〕的調查報道顯示我國年齡在50歲以上的wAMD患者患病率為11.9%。目前治療wAMD的方法很多，而抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療因其快速有效的治療效果已作為目前國際公認的最佳治療方法〔3，4〕，本研究通過比較兩種注藥方案的療效差異，探討如何選擇最佳的治療方案，并且通過對比各種再治療標準的影響因素所占比例，探討再治療標準中視力和光學相干斷層掃描(OCT)表現的影響價值。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組 選擇2012年9月至2013年11月在南昌大學第一附屬醫院眼科門診確診為wAMD患者共32例(32只眼)。男23例，女9例，右眼14例，左眼18例，平均年齡(64.59±8.72)歲，采用前瞻性隨機對照研究方法分為兩組，兩組術前一般情況差異無統計學意義(均P>0.05)。A組：每月均需進行玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg 1次；B組：最初3個月每月進行玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg各1次，后續治療依據再治療標準。每次治療操作前均需取得患者同意，并由患者簽署治療知情同意書，治療操作需上報醫院醫學倫理委員會，并取得批準后方可實施。入選標準〔5〕：①年齡≥50歲；②視力>19個字母(依據視力表)；③無眼部外傷及手術史。排除標準〔5〕：①除外本次治療，患者曾接受過wAMD的其他相關治療；②黃斑區CNV是由于其他疾病導致；③并發其他視網膜血管病變；④并發眼部其他疾病影響注藥療效；⑤患有心血管疾病及其他注藥禁忌證的全身疾病。再治療標準〔4，6～8〕：(1)視力下降超過5個 ETDRS 字母(包括5個字母)；(2)OCT表現：①OCT下發現任何方向上視網膜厚度增加超過100 μm(包括100 μm)；②視網膜下積液；③視網膜層間內囊狀水腫；④黃斑中心凹的彌漫性增厚；⑤漿液性PED擴大；⑥新出現的黃斑區視網膜出血。

1.2方法 玻璃體腔注藥步驟：術前散大瞳孔，術前表面麻醉，常規消毒鋪巾后，開瞼器開瞼，囑患者向鼻下方注視，于顳上方角膜緣后3.5～4.0 mm處，以1 ml一次性注射器垂直球壁刺入玻璃體腔內，確認針尖在玻璃體腔后，注入藥物(雷珠單抗0.5 mg)。術后典必殊眼膏涂于結膜囊內，監測眼壓，密切觀察眼部及全身情況。

1.3觀察項目 ①每月最佳矯正視力(BCVA)，運用ETDRS視力表進行檢查。②記錄黃斑中央區平均視網膜厚度(CMT)、平均病灶區視網膜厚度(CLT)、平均病灶隆起最高點視網膜厚度(HLT)數據(術前、術后3個月、術后6個月、術后12個月)，運用OCT進行測量。③記錄患眼眼底熒光造影5 min時視網膜新生血管滲漏面積(S，術前、術后6個月、術后12個月)。④再治療標準中OCT檢查各項指標影響再注藥次數。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行t、χ2檢驗，當頻數小于40時，則用四格表Fisher確切概率法。

2 結 果

2.1兩組治療前后BCVA、CMT、HLT、CLT、S比較 兩組術后1個月與治療前平均BCVA相比，差異無統計學意義(P均>0.05)；兩組術后3個月、6個月、12個月與治療前平均BCVA、CMT、HLT、CLT與術前相比差異均有統計學意義(P均<0.05)。兩組術后6個月、12個月與術前眼底熒光造影5 min視網膜新生血管滲漏面積(S)相比，差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1。

2.2兩組術后各時間段觀察指標(BCVA、CMT、HLT、CLT、S)改變情況對比 兩組平均BCVA術后1個月、3個月、6個月、12個月提高字母數兩兩之間對比，差異無統計學意義(P均>0.05)。兩組CMT、HLT、CLT術后 3個月、6個月、12個月降低厚度兩兩相比，差異無統計學意義(P均>0.05)。兩組患者眼底熒光造影5 min視網膜新生血管滲漏S術后6個月、12個月縮小面積兩兩對比，差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后BCVA、CMT、HLT、CLT及S變化的比較

與術前比較:1)P<0.05

表2 兩組術后各時間段觀察指標改變情況對比

2.3兩組平均注藥次數對比、 B組給藥原因統計 A、B兩組12個月平均注藥次數分別為(12.00±0.00)次和(7.38±2.58)次，差異有統計學意義(t=7.174，P<0.05)。B組總共再注藥次數為70次，其中視力下降出現時注藥3次(4.3%)，OCT表現中，出現視網膜層間囊狀水腫時注藥59次(84.3%)，出現視網膜下積液時13次(18.6%)，漿液性PED擴大3次(4.3%)，出現新的視網膜下的或視網膜層間的出血6次(8.6%)，治療過程中未出現任何方向上視網膜增厚超過100 μm或者黃斑中心凹的彌漫性增厚。

2.4并發癥 A組出現注藥后球結膜下出血1眼(3.1%)。1 w后恢復正常。未出現眼部及全身其他不良反應。

3 討 論

黃斑區CNV活動性的判斷是決定wAMD是否需要進行再治療的決定性指針。OCT檢查能精確顯示黃斑區視網膜各層結構變化，因此成為再治療標準判定的金標準〔9〕。目前臨床上的大多數研究都只是利用OCT檢查黃斑區CMT的改變，往往無法精密觀察病灶隆起最高點或者單純病灶區視網膜厚度的變化，尤其是對于病灶并不是位于黃斑中心凹下的病例。因此本研究觀察指標包含這二者，能更好地反映病灶的變化，從而為臨床研究提供依據。為了尋找最佳的注藥方案，既能減少注藥次數，又能達到最佳的治療效果，越來越多的臨床研究報道了不同注藥方案的研究結果。但目前仍在探討之中，初始治療次數及再治療的標準還處于爭論階段。本研究結果中兩組注藥后1個月視力提高結果與術前無統計學差異，這與 Gupta等〔10〕的研究結果相符。

雷珠單抗是一種單克隆抗體，通過抑制血管內皮因子的作用從而達到治療wAMD的作用。但因其Fc段的去除，故其使人體產生免疫反應能力降低，穿透性強，穿透時間短，在視網膜內濃度低，進入血液循環后清除快速，血液中濃度極低。本研究中結果也證僅出現1例球結膜下出血，為玻璃體腔注藥術的不良反應，而非雷珠單抗藥物導致。越來越多的研究正在致力于尋找OCT檢查中各項再治療標準影響視功能恢復的真正原因。Ritter等〔11～14〕的研究證實視網膜層間囊樣水腫和視網膜下積液的存在會引起長期的光感受器損害，從而影響視功能恢復。Golbaz等〔15～19〕的研究顯示存在黃斑區漿液性(PED)的患者視力恢復較差，原因可能為PED的存在使得視網膜獲得氧氣和營養物質的時間延長，使得視功能恢復減慢。Varshney等〔18,20〕的研究報道了黃斑區視網膜出血存留時間與視功能恢復呈負相關，原因可能有：①出血部位的纖維蛋白收縮導致光感受器細胞層的斷裂；②出血引起氧化損害;③出血積聚于PRE和光感受器細胞層之間，可引起黃斑區的瘢痕和萎縮;④出血可引起彌漫性的視網膜內和下出血性梗死，進而引起纖維增殖。

綜上所述，兩種注藥方案治療濕性AMD的治療效果無明顯差異，利用OCT作為再治療標準的敏感性比視力高。