注射用尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛對急性ST 段抬高型心肌梗死患者直接經皮冠狀動脈介入治療術后心肌血流灌注的影響

吳媛媛，曹小織，王志清，羅助榮

無復流現(xiàn)象（NRP）是指血管造影顯示心外膜冠狀動脈梗阻已解除,而心肌微循環(huán)血流仍不能完全恢復正常的現(xiàn)象[1]，定義為直接經皮冠狀動脈介入治療（PPCI）術后心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流＜3 級，或TIMI 血流3 級時心肌呈色顯像為0 或1 級[2-3]。因采取的評估方法和對應人群不同，NRP 的發(fā)生率可達5%～60%[4-5]，使ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者更易發(fā)生早期梗死后并發(fā)癥、左心室重構不良、晚期因心力衰竭重復住院、死亡等心血管不良事件[3-6]，大大降低了PPCI 帶來的獲益。NRP 發(fā)病機制復雜，可能與以下4 個方面相關[7]：缺血性損傷、再灌注損傷、遠端血栓栓塞、微循環(huán)損傷的個體易感性，其確切的分子機制尚未明確。近年來，臨床上對于NRP 的防治進行了廣泛探索，包括非藥物性（如近遠端保護裝置、血栓抽吸等）、藥物性（腺苷、替羅非班、硝酸甘油等），均未獲得一致的結果及相關指南的推薦。

研究表明，NRP 一旦發(fā)生便難以逆轉，防治NRP 的關鍵在于預防[5-7]。此外，NRP 的發(fā)病涉及多種機制的共同作用，采用藥物聯(lián)合的方式干預其發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，有可能成為NRP 防治的新策略。

尼可地爾是一種含有硝基結構的煙酰胺類化合物，具有類硝酸酯和三磷酸腺苷敏感性鉀（K+-ATP）通道開放作用，可以同時擴張心外膜下冠狀動脈及其微血管[8]。靜脈或冠狀動脈內應用均可降低STEMI 患者PPCI 術后NRP 的發(fā)生率[9-12]。替格瑞洛是一種新型血小板膜 P2Y12受體抑制劑，具有強效的抗血小板效應，適用于PPCI。本文探討二者聯(lián)合預防性用藥對STEMI 患者術后心肌血流灌注的影響。

1 資料與方法

研究對象及分組：采用2×2 析因設計，連續(xù)入選我院2015 年1 月～2017 年12 月收治的205 例STEMI 患者，均符合2012 年歐洲心臟病學會（ESC）指南的診斷標準[2]，定義為存在缺血性胸痛證據(jù)，至少連續(xù)2 個導聯(lián)ST 段抬高≥2.5 mm（＜40 歲的男性）或≥2 mm（≥40 歲的男性）；在女性中V2～3導聯(lián)≥1.5 mm 和（或）其余導聯(lián)≥1 mm，或新發(fā)的右束支阻滯，且肌鈣蛋白T 升高超過正常上限第99 百分位點。納入發(fā)病12 h 內，符合PPCI 指征的STEMI 患者。按照隨機數(shù)表法：（1）編號：依患者就診順序將患者編號；（2）使用EXCELL 生成1～500 的隨機數(shù)表，從隨機數(shù)表中的第1 列第1 行開始，由左往右依次獲取一個隨機數(shù)字，將所得隨機數(shù)字放入信封并編號；（3）讀取與患者編號相同的信封內的隨機數(shù)字，將所得隨機數(shù)字除以4，按余數(shù)分組，若整除則為分到第四組。將患者分為氯吡格雷組（n=51）、替格瑞洛組（n=51）、尼可地爾聯(lián)合氯吡格雷組（n=52）及尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛組（n=51）。205 例患者中，男性168 例（82.0%），女性37 例（18.0%），平均年齡（62.6±12.0）歲。

排除標準：（1）PPCI 術前已接受溶栓治療者；（2）術中處理非梗死相關動脈者；（3）心肺復蘇術后者；（4）對擴容及血管升壓藥無反應的心原性休克者；（5）排除影響ST 段變化的因素（預激綜合征、起搏心電圖）者；（6）具有出血傾向者；（7）嚴重肝腎功能障礙者。剔除臨床資料不全者。研究方案經第九〇〇醫(yī)院倫理委員會通過，研究對象均簽署知情同意書。

治療方法：四組患者在術前均口服阿司匹林300 mg 和負荷劑量的P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷600 mg 或替格瑞洛180 mg），術前靜脈推注普通肝素50～70 IU/kg。均按常規(guī)方法行PPCI，只處理梗死相關動脈（ IRA）。根據(jù)冠狀動脈血流、血管病變的復雜程度、血栓負荷情況、血流動力學情況及出血風險，由手術醫(yī)師評估是否采用其他措施，包括血栓抽吸、冠狀動脈內注射硝酸甘油或替羅非班。冠狀動脈內注射硝酸甘油（劑量300 μg）、替羅非班（劑量1 mg，生理鹽水稀釋至濃度為50 μg/ml）及術后靜脈內使用替羅非班[0.1 μg/（kg·min），維持24 h]。術后均口服阿司匹林100 mg/d 和P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷75 mg/d 或替格瑞洛180 mg/d，每次90 mg，每日2 次），無禁忌證者常規(guī)給予他汀類藥物、β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑。血管內應用尼可地爾的患者PPCI 術中于導絲或球囊通過IRA病變后，于冠狀動脈內推注尼可地爾（注射用尼可地爾由北京四環(huán)科寶制藥有限公司生產）6 mg 加入10 ml 生理鹽水中，30 s 推注完畢，再行球囊擴張和（或）支架置入；術后持續(xù)靜脈內滴注尼可地爾，72 mg 加入250 ml 生理鹽水或5%葡萄糖注射液中，維持24 h。

觀察指標：（1）一般資料：包括性別、年齡、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）危險因素（高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和家族史）、既往史（心肌梗死、經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術、腦卒中）。四組患者均于PPCI 術前及術后常規(guī)采集肘靜脈血，標本送本院檢驗科檢測，記錄相關實驗室指標。（2）冠狀動脈病變特征：包括病變血管支數(shù)、靶血管部位、血栓積分、PPCI術前及術后TIMI 血流分級、PPCI 術后校正的TIMI血流幀數(shù)（corrected TIMI frame count，cTFC）、冠狀動脈內使用替羅非班及硝酸甘油的情況、是否血栓抽吸、支架置入數(shù)量及冠狀動脈病變嚴重程度等。（3）療效評價指標：包括心肌血流灌注指標（各組患者IRA 在PPCI 術后即刻cTFC、NRP 的發(fā)生率、術后4 h 內ST 段回落率）；住院期間主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生情況：包括全因死亡、術后2 h內再灌注心律失常、術后24 h 內心絞痛、惡性心律失常、心功能惡化、靶血管再次血運重建、致死性出血、非致死性出血、腦卒中。（4）安全性評價指標為致死性出血事件及干預前后收縮壓的變化水平。

測定方法：（1）血栓積分：由2 名手術醫(yī)師共同評估：無血栓計0 分；模糊的血栓影計1 分；確定的血栓影，長度小于血管內徑的1/2，計2 分；確定的血栓影，長度為1/2～2 倍血管內徑，計3 分；確定的血栓影，長度大于血管內徑的2 倍，計4 分[13]。（2）冠狀動脈病變嚴重程度依據(jù)Gensini 評分進行計算[14]：Gensini 評分= 冠狀動脈狹窄程度積分×病變部位系數(shù)。冠狀動脈管腔內徑狹窄程度評分標準：狹窄程 度＜25% 積1 分，25%～50% 積2 分，51%～75%積4 分，76%～90% 積8 分，91%～99% 積16 分，100%積32 分；不同冠狀動脈病變位置的系數(shù)判定標準：左主干×5、前降支近段×2.5、前降支中段×1.5、前降支遠段×1、回旋支近段×2.5、回旋支遠段×1、右冠狀動脈×1、左心室后支×1、鈍緣支×1、第一對角支×1、心尖支×1、第二對角支×0.5。（3）cTFC 的測定：采用思創(chuàng)圖像處理工作站采集和分析圖像序列，采集速度為30 幀/s。左前降支分析采用右前斜30°+頭位30°體位，左回旋支分析采用右前斜30°+足位30°體位，右冠狀動脈分析采用左前斜45°體位。cTFC 的計算[15]：起點為對比劑完全或近乎完全充盈冠狀動脈起始部并接觸冠狀動脈血管壁兩側的幀數(shù)，終點為對比劑進入遠端分支血管并使特定解剖標志顯影時的幀數(shù)。左前降支標志為遠端心尖處“八字胡”樣分叉，左回旋支標志為病變部位在內的最遠端鈍緣支分叉，右冠狀動脈的標志為左心室后側支的第1 個分支顯影。左前降支的cTFC ＝計算幀數(shù)/1.7。cTFC 由2 名手術醫(yī)師分別進行測定，取其平均值。（4）ST 段回落：術后4 h 內復查心電圖，對比術前心電圖，以ST 段回落≥70%作為回落的標準[2]。以TIMI 血流＜3 級和（或）TIMI 血流3 級且cTFC＞40 作為診斷PPCI術后發(fā)生NRP 的標準[15]。

臨床終點事件：初級終點事件為術后即刻心肌血流灌注，包括cTFC、NRP 的發(fā)生率和ST 段回落率；次級終點事件為住院期間MACE，包括全因死亡、術后2 h 內再灌注心律失常、術后24 h 內心絞痛、惡性心律失常、心功能惡化、靶血管再次血運重建、致死性出血、非致死性出血、腦卒中。安全終點為干預后的致死性出血事件及收縮壓的變化水平。

統(tǒng)計學方法：應用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以率或構成比表示；組間比較采用χ2檢驗，若任意頻數(shù)＜5，則采用Fisher 精確檢驗。正態(tài)分布的計量資料以±s 表示；方差齊性時，四組間的比較采用單因素方差分析；方差不齊時，四組間的比較采用Kruskal－Wallis 檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間的比較采用Kruskal－Wallis 檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析冠狀動脈內應用藥物與術后療效指標的關系。采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

四組患者臨床基本資料比較（表1）： 合并冠心病危險因素包括家族史9 例（4.4%），高血壓117例（57.1%），糖尿病53 例（25.9%），目前吸煙118例（57.6%）。入選患者中3 例（1.5%）既往發(fā)生心肌梗死，4 例（2.0%）既往行經皮冠狀動脈介入治療術，9 例（4.4%）既往發(fā)生腦卒中。四組患者的年齡、性別比例、Killip 分級、冠心病危險因素、危險因素個數(shù)及術前主要檢驗指標差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 四組患者臨床基本資料比較

冠狀動脈造影及圍手術期處理的比較（表2）：冠狀動脈造影顯示，單支病變74 例（36.0%），多支病變131 例（64.0%）；IRA 為左前降支或左主干-左前降支104 例（50.7%），左回旋支和右冠狀動脈分別21 例（10.3%）和80 例（39.0%），均于IRA 中置入支架。門- 球時間的中位數(shù)是80（55,120）min。術中血栓抽吸26 例（12.7%），行多次球囊預擴張（≥3 次）44 例（21.5%），行球囊后擴張26 例（12.7%），冠狀動脈內應用硝酸甘油22 例（10.7%），冠狀動脈內應用替羅非班55例（26.8%）。各組間圍手術期處理中，行血栓抽吸及置入支架數(shù)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。其余各項目比較差異均無統(tǒng)計學差異（P 均＞0.05）。

PPCI 治療后療效的比較（表3）：各組間PPCI術后即刻cTFC、NRP 的發(fā)生率及ST 段回落率差異存在統(tǒng)計學意義（P 均＜0.05）。四組間術后24 h CK值、CK-MB 值，左心室射血分數(shù)差異均無統(tǒng)計學差異（P 均＞0.05）。

PPCI 術后無復流、術后即刻cTFC、術后4 h內ST 段回落的多因素Logistic 回歸分析（表4）：校正性別、年齡、門-球時間、血栓抽吸次數(shù)、支架置入數(shù)量，多因素Logistic 回歸分析顯示：尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛應用于STEMI 患者，可以降低PPCI 術后即刻cTFC 值（OR=0.430，95% CI:0.252～0.734，P=0.002），是 術 后NRP（OR=0.435，95% CI:0.256～0.740，P=0.002）的保護因素，并可促進術后4 h 內心電圖ST 段回落（OR=1.742，95%CI:1.268～2.394，P=0.001）。

住院期間MACE 的比較（表5）：各組術后2 h內再灌注心律失常、術后24 h 內心絞痛、惡性心律失常、心功能惡化、致死性與非致死性出血、靶血管再次血運重建和全因死亡比例的差異均無統(tǒng)計學差異（P 均＞0.05）。

表2 四組患者冠狀動脈造影及圍手術期處理的比較

表3 四組患者PPCI 治療后療效的比較

表4 四組PPCI 術后無復流、術后即刻cTFC、術后4 h 內ST 段回落的多因素Logistic 回歸分析*

表5 四組患者住院期間MACE 的比較［例（%）］

安全終點：四組中 有4 例患者發(fā)生院內死亡（尼可地爾聯(lián)合氯吡格雷組3 例，尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛組1 例）。本研究發(fā)現(xiàn)使用替格瑞洛患者中，有4例發(fā)生出血事件（P=0.121），但均非致死性出血事件（表5）；血管內應用尼可地爾前后收縮壓變化水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。

3 討論

尼可地爾是一種含有硝基結構的煙酰胺類化合物，可同時擴張心外膜下冠狀動脈及其微血管，無論靜脈或冠狀動脈內應用均可改善冠狀動脈微循環(huán)。替格瑞洛是一種新型的血小板膜P2Y12受體抑制劑，無需肝臟代謝激活，直接與二磷酸腺苷可逆性結合，起效迅速，口服180 mg 后2 h 的血小板抑制率高達88%[16]，且能同時抑制腺苷的重吸收，與氯吡格雷相比，它具有更快、更明顯的血小板抑制作用。本研究發(fā)現(xiàn)術中冠狀動脈內單次使用尼可地爾持續(xù)靜滴至術后24 h 聯(lián)合替格瑞洛可明顯降低NRP 的發(fā)生率。

冠狀動脈微循環(huán)作為主要的阻力血管，維持一定的灌注壓[17]，是保護心臟的重要靶點[18]。針對缺血再灌注損傷和遠端血栓栓塞的處理是改善冠狀動脈微循環(huán)的關鍵[19]。

心肌缺血再灌注時，引起細胞內鈣超載、氧化應激、生理性pH 迅速恢復等，導致心肌損傷面積可能占最終心肌梗死面積大小的50%[20]。針對此機制，尼可地爾是一種具有K+-ATP 通道開放作用和類硝酸酯作用的化合物，通過激活K+-ATP 通道，減輕細胞內鈣超載，減少氧自由基生成，保護心肌；擴張直徑＜100 μm 的微血管，減輕微循環(huán)阻力[8]；模擬心肌缺血預適應，保護心肌[21]；通過類硝酸酯作用，擴張心外膜冠狀動脈，增加冠狀動脈血流[22]。且對心率、心肌收縮力和心臟傳導系統(tǒng)無明顯影響。近年來，多項研究均顯示了圍手術期使用尼可地爾的益處。尤其是冠狀動脈內用藥，快速、準確到達病變部位，直接起效，安全地改善冠狀動脈血流[23]。由于尼可地爾半衰期僅有1 h[24]，且無復流發(fā)生后將持續(xù)至再灌注后數(shù)小時[25]，為了防止無復流的進展，術后持續(xù)靜脈使用，比單獨冠狀動脈內應用效果更佳[10]。使用劑量方面，本中心在前期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內注射6 mg 尼可地爾可以達到改善心肌血流灌注的效果[12]。

血栓栓塞為NRP 發(fā)生的另一重要機制[19]。替格瑞洛是一種含多效性的新型口服血小板膜 P2Y12受體抑制劑，為非前體類藥物，起效迅速，并通過抑制紅細胞再攝取腺苷，促進三磷酸腺苷降解為腺苷，使改善冠狀動脈血流效應更強[26]。在PLATO研究中對STEMI 患者的亞組分析顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，可降低缺血事件的發(fā)生率，大出血的風險無明顯差異[27]。在冠狀動脈血流方面，Lupi等[28]和謝力民等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，PPCI 術前服用負荷劑量的替格瑞洛可改善STEMI 患者心肌血流灌注。2017 歐洲心臟病協(xié)會（ESC）指南仍推薦高缺血風險患者首選替格瑞洛進行抗血小板治療[30]。本研究中，替格瑞洛組與氯吡格雷組相比，并未改善術后NRP，可能與STEMI 患者冠狀動脈內血栓由紅色血栓構成相關，而抗血小板治療對此發(fā)揮作用有限，提示早期抗凝治療的重要性。

安全性方面：雙聯(lián)負荷劑量抗血小板中主要的風險是出血，PLATO 研究[27]已表明與氯吡格雷相比，負荷劑量替格瑞洛并未增加主要出血事件。血管內使用尼可地爾主要考慮對血壓的影響，在SMART[10]及Wang 等[12]的研究中并未發(fā)現(xiàn)尼可地爾導致低血壓等不良事件。與上述研究結果相同，本研究顯示尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛未增加致死性出血及低血壓等事件，具有良好的安全性。

本研究存在局限性。首先，本研究為單中心研究，樣本量相對較小，將需要進一步大規(guī)模研究驗證本研究結果。其次，本研究的目的是評估STEMI 患者術后心肌血流灌注的影響，并未評估尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛對患者預后的影響。然而，我們觀察到尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛在改善心肌血流灌注方面的作用，這些都與改善心肌梗死后的長期存活相關。最后，本研究未對術后靜脈內尼可地爾最佳使用劑量進行研究，而是參照注射用尼可地爾的使用說明書。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛可以更好地降低STENI 患者PPCI 術后NRP 的發(fā)生率，且具有良好的安全性，為臨床用藥提供新思路。但仍需多中心、大規(guī)模隨機對照研究對其療效進行評價。