早期先兆流產患者甲狀腺功能狀況的相關性研究

馮佳佳

摘要：目的 探討早期先兆流產與甲狀腺功能狀況的相關性及甲狀腺功能狀況對保胎結局的影響。方法 通過回顧性收集2014年3月—2015年12月因早期先兆流產在成都中醫藥大學附屬醫院婦科保胎的患者的臨床資料，根據納入標準、排除標準確定研究對象149例;依據甲狀腺功能狀況將患者分為：甲功正常組，甲減組、甲亢組3組;將所得數據、資料采用SPSS18.0統計軟件進行統計和分析。結果 149例早期先兆流產患者，甲功正常者85例（57.05%）、甲減者61例（40.94%）、甲亢者3例（2.01%）。甲減組患者TSH值在2.5～5mIU/L之間者有46例，其中保胎失敗者有10例（占21.74%），在5～7mIU/L之間的有10例，保胎失敗者有4例（占40%），≥7mIU/L的有5例，保胎失敗的有4例（占80%）。2組在TPOAb陽性檢測率方面比較，差異具有統計學意義（P<0.05）。但TPOAb陽性檢測率與保胎結局比較，差異無統計學意義（P>0.05）。2組TPOAb陽性檢測率與既往早期流產次數比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 149例早期先兆流產患者中，甲狀腺功能異常的患者以合并甲減者的居多;甲狀腺功能減退是引起自然流產的原因之一，通過服用左甲狀腺素鈉片治療后可以改善保胎結局。

關鍵詞：早期先兆流產;甲狀腺功能狀況;相關性研究

中圖分類號：R581 文獻標志碼：B 文章編號：1007-2349（2019）01-0037-04

先兆流產為妊娠28周之前，陰道出現少量暗紅色出血、隨之可出現陣發性下腹痛或腰痛;盆腔檢查胎膜完好未破，宮口未開，無妊娠組織物排出，子宮大小與孕周符合。而于妊娠12周前發生者，為早期先兆流產[1]，有研究顯示80%自然流產者常發生于本階段[2]。

近年來，甲狀腺功能異常（以下簡稱甲功異常）對妊娠造成的不良影響，已引起醫學研究者及婦產科醫師的廣泛高度重視，而甲狀腺功能減退（甲減）較甲狀腺功能亢進（甲亢）更為多見[3]，其中甲減又分為臨床甲減與亞臨床甲減，而對于亞臨床甲減，由于其起病隱匿，無明顯臨床癥狀，容易漏診。研究顯示，亞臨床甲減使流產、死胎、胎盤早剝及新生兒智力障礙發生率增加[4]，且與不良孕產史有很大相關性，若既往有多次不良孕產史的患者孕期發生甲狀腺功能減退癥的風險也相應增高。

目前研究發現，早期先兆流產合并甲減對母代及子代所造成的不良影響有很多，臨床上對于其治療也有很豐富的經驗和認識，但對于早期先兆流產合并甲減的中醫證型分布的研究較少，且各家學說不一，本研究將對早期先兆流產患者甲狀腺功能狀況做相關調研，為臨床早期先兆流產的治療提供新的思路、方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2014年3月—2015年12月因早期先兆流產于成都中醫藥大學住院部就診的患者，根據納入標準、排除標準確定研究對象149例，依據甲狀腺功能分為甲功正常組85例、甲減組61例、甲亢組3例;甲功正常組年齡平均為（29.92±4.16）歲，身高值平均（159.99±4.09）cm，平均體重值（53.64±6.66）kg，平均BMI（20.85±2.15）;甲減組平均（30.66±4.53）歲，身高平均（159.28±4.34）cm，平均體重值（54.75±7.58）kg，平均BMI為（21.51±2.62）。2組在年齡、身高、體重、體重指數、孕產次、既往不良孕產史及是否合并胰島素抵抗和PCOS方面經統計學分析，均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照2011年美國ATA指南[5]及《中醫婦科學》[6]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]。促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）在妊娠早期（T1期）0.1～2.5 mIU/L。①亞臨床甲減：2.5mIU/L<血清TSH<10 mIU/L，游離甲狀腺素（Free thyroxine，FT4）在正常參考值范圍內;②臨床甲減：血清TSH≥10 mIU/L，或TSH>2.5mIU/L，FT4<0.93ng/dl。③甲亢：血清TSH<0.3 mIU/L，T3或T4升高。④抗甲狀腺過氧化酶抗體（Anti-thyroidperoxidase antibody，TPO-Ab）陽性：（TPO-Ab）>34IU/mL。

1.3 納入標準 ①符合上述所有中醫及西醫診斷標準者;②依從性好，配合研究人員調查者;

1.4 排除標準 ①孕周≥12周者;②既往垂體、下丘腦及自身免疫性疾病者;③合并嚴重心、腎、肝及造血系統疾病及其精神病患者;④合并嚴重細菌、病毒感染者;⑤不符合納入標準者;⑥過量飲酒、吸煙，或接觸過多化學物質及放射線;⑦入院后診斷為妊娠合并亞臨川甲減但未給予左甲狀腺素片治療者。

1.5 剔除標準 ①明確為異位妊娠者和B超檢測非單胎妊娠者。②資料不全影響數據結果分析者。

1.6 治療方法 所有入組患者采取常規保胎治療：根據病情需要給予黃體酮注射液40～80 mg肌注，每天1次、每天2次或者隔天1次;注射性絨促性素3000u肌注，隔日1次或者2000u每天1次;黃體酮膠丸0.1 g口服，每天2次;地屈孕酮片10 mg口服，每天2次;中藥辨證論治予以壽胎散合異功散加減或保陰煎加減;中醫輔助以耳穴、穴位貼敷等特色療法;對于甲狀腺功能減退患者則請內分泌會診后，給予相應的治療，口服西藥左甲狀腺素鈉片（優甲樂），并定期復查甲功，對用藥劑量進行相應調整。所有早期先兆流產患者定期復查雌二醇（Estradiol，E2）、人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，β-hCG）、孕酮（Progesterone，P），并根據血激素生長的具體狀況復查經B超以確定孕囊大小、胎心有無及其胎芽的長短。

1.7 統計學方法 采用SPSS18.0軟件對所有數據進行統計學分析，采用百分率表示計數資料，以均數±標準差分析表示計量資料，組間比較運用χ2檢驗，t檢驗及頻數分析對其相關因素進行分析，α=0.05，P<0.05差異有統計學意義，P>0.05差異無統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺功能分布情況 本研究共收集149例早期先兆流產患者，依據甲狀腺功能分為甲功正常者85例（57.05%），甲減者61例（40.94%），甲亢者3例（2.01%）。見表1。

2.2 甲狀腺功能與保胎結局比較 本研究所有入組患者均采用成都中醫藥附屬醫院核醫學科所測定的TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）、FT4、TPOAb值進行觀察與比較，檢測方法：由護士于清晨6-8時空腹抽取患者肘靜脈血3～4mL，并及時送與核醫學科進行分離檢測，儀器與配套儀器由Cobase公司提供，采用電化學免疫分析檢測法。

2.2.1 2組保胎結局比較 見表2。

經Pearson χ2檢驗，P>0.05，甲功正常組與甲減組保胎結局比較，差異無統計學意義。

2.2.2 甲減組患者TSH高低與保胎結局的關系 見表3。

經Pearson χ2檢驗，P<0.05，甲減組患者TSH高低與保胎結局比較，差異有統計學意義。

2.2.3 2組TPOAb陽性檢測率比較 見表4。

經Pearson χ2檢驗，P<0.01，甲功正常組與甲減組TPOAb陽性檢測率比較，差異有顯著統計學差異。

2.2.4 2組TPOAb陽性檢測率與保胎結局的關系 見表5。

經Pearson χ2檢驗，P>0.05，甲功正常組TPOAb陽性檢測率與保胎結局比較，差異無統計學意義。

2.2.5 甲減組TPOAb陽性檢測率與保胎結局的關系 甲減組患者TPOAb陽性患者有17例，其中保胎成功的有12例，失敗的有5例。見表6。

經Pearson χ2檢驗，P>0.05，甲減組TPOAb陽性檢測率與保胎結局比較，差異無統計學意義。

2.2.6 2組TPOAb陽性檢測率與既往早期流產次數比較 甲功正常組TPOAb陽性檢測率患者既往總流產次數在0～1次者有4例（57.14%），≥2次者有3例（42.86%），甲減組TPOAb陽性患者既往總流產次數在0～1次者有2例（11.76%），≥2次者有15例（88.24%），見表7。

經Fishers精確性檢驗，P<0.05，2組TPOAb陽性檢測率與既往早期流產次數比較差異有統計學意義。

3 討論

3.1 甲減對早期先兆流產的影響探討 妊娠期甲狀腺功能的異常主要包括：甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、低T4血癥及甲狀腺自身抗體的異常，其中甲減較甲亢常見[8]。妊娠期女性甲狀腺生理功能穩定狀態發生了明顯改變，如果這種改變超出正常生理范圍，可能導致妊娠合并甲狀腺功能減退的發生，而孕12周前胎兒所必需的甲狀腺素主要來自母體，若此時甲狀腺功能發生障礙，則影響胎兒腦力，或者胎兒其他器官的發育，最終可能導致不良妊娠結局的發生。薛海波等[9]對38例孕早期甲減患者后代神經智力的研究發現，TSH≥3.93mIU/L比2.5mIU/L

本研究共收集149例早期先兆流產患者，其中甲狀腺功能減退者61例（40.94%），甲狀腺功能亢進者3例（2.01%），甲減較甲亢患者多見，這與既往研究基本相符合。關燕鳴等[13]對260例先兆流產患者通過甲狀腺功能進行分類，發現甲減組患者100例（38.46%），甲常組患者160例（61.54%）。本研究顯示，甲功正常組與甲減組在保胎結局上比較差異無統計學意義，提示對于甲減組患者進行早期左甲狀腺素鈉片治療，其保胎失敗率與甲功正常組相同，這與既往研究相符，本研究支持甲減導致的流產的第3種假說;但由于早期先兆流產的病因繁雜，大多歸于染色體異常，由甲減導致的內分泌因素造成的黃體功能不全所占比例很小，本研究不排除保胎失敗是受其他多種因素干擾。本研究初步顯示甲減組患者，保胎失敗率隨著TSH的升高而升高，其中TSH≥7mIU/L的有5例，保胎失敗的有4例，占80%，與既往研究相符。Cleary-Goldman[14]對10990名孕婦進行回顧性調查發現，5.0mIU/L>TSH>2.5mIU/L比TSH<2.5mIU/L的孕婦流產發生的風險增高。

3.2 TPOAb抗體陽性對早期先兆流產影響探討 抗甲狀腺過氧化物酶（Antithyroid Peroxida，TPO）是甲狀腺激素合成的關鍵酶，TPOAb為甲狀腺自身抑制性抗體，有研究顯示，TPOAb可通過抑制 TPO活性，從而抑制甲狀腺素合成，導致甲減的發生[15]，是自然流產發生的一個獨立因素，使流產的概率增加到3倍以上[16，17]。有研究認為[18]甲狀腺抗體可能誘導自身免疫系統激活，作用于透明帶、人絨毛膜促性腺激素受體或其他胎盤抗原上，從而影響妊娠結局。有文獻報道[19]，妊娠早期TPOAb陽性率約10%。

本研究顯示甲減組患者合并TPOAb陽性患者17例（占27.87%），甲功正常組TPOAb陽性患者7例（占8.24%），甲減組TPOAb陽性檢測率明顯高于甲功正常組，這與既往研究基本相符，妊娠早期本研究顯示總TPOAb陽性檢測率17例（占16.11%），比既往文獻報道略高，分析原因之一與地區差異有關，也可能與檢測手段及TPOAb陽性參考我院檢測標準有關。本研究顯示TPOAb陽性率對于甲功正常組與甲減組保胎結局方面影響不明顯，與Thangaratinam等[20]研究相悖，分析原因一與收集病例樣本數量較少造成的偏差有關。本研究顯示既往流產次數≥2次者，較≤1次者TPOAb陽性患病率高，提示TPOAb檢測率陽性可能隨著流產次數的增加而升高，這與文獻研究基本一致，提示TPOAb陽性可能也是導致流產的重要原因之一，TSH與甲狀腺抗體的篩查和治療，對于妊娠結局有重要的臨床價值。

參考文獻：

[1]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：46-48;.

[2]曹纘孫，陳曉燕.內分泌異常與反復流產[J].中國實用婦科與產科雜志，1999：4-7.

[3]Ezra DG，Krell J，Rose GE et al.Transcriptome-level microarray expression profiling implicates IGF-1 and Wnt signalling dysregulation in the pathogenesis of thyroid-associated orbitopathy[J].J Clin Pathol，2012，65：608.

[4]NegroR，Mestman JH.Thyroid disease in pregnancy[J].BestPract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25（6）：927-943.

[5]Mbah AU，Ejim EC，Onodugo OD，etal.′Ibvo logistic models for the prediction of hypothyroidism in pregnancy[J]BMC Research Notes，2011;4：205.

[6]羅頌平.中醫婦科學[M].北京.中國中醫藥出版社，2012：210-214.

[7]國家中醫藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：254.

[8]Ezra DG，Krell J，Rose GE et al.Transcriptome-level microarray expression profiling implicates IGF-1 and Wnt signalling dysregulation in the pathogenesis of thyroid-associated orbitopathy[J].J Clin Pathol，2012，65：608.

[9]薛海波.妊娠早期母親亞臨床甲狀腺功能減退癥對其后代腦發育影響的前瞻性研究[J].中華內分泌雜志，2010，（26）：916-920;.

[10]Singh A，Dantas ZN，Stone SC，et al.Presence of thyroid antibodies in early reproductive failure：biochemical versus clinical pregnancies[J].Fertil Steri1，1995，63（2）：277-281.

[11]Negro R，Forncoso G，Mangieri T，et al.l.evothyroxinc treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease;effects on o6-stetrical complications[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（7）：2587-2591.

[12]Toulis KA，Goulis DG，Venetis CA，et al.Thyroid autoiuuuunity and miscarriages：The corpus luteum hypothesis[J].Medical Hylmthcses，2009，73（6）：1060-1062.

[13]關燕鳴.甲狀腺功能減退對妊娠早期先兆流產的影響[J].中國醫藥指南，2014，12（24）：198-199.

[14]Cleary-Goldman，et al.Obstetrics &Gynecology，2008，112（1）：85-92.

[15]McLachlan S M，Rapoport B.Thyroid peroxidase as an autoantigen[J].Thyroid，2007，17（10）：939-948.

[16]Lazzarin N，Moretti C，De Felice U，etal.Further evidence on the role of thyroid autoimmunity in women with recurrent miscarriage[J].Int J Endocrinol，2012，717185.

[17]Oken E，Braverman I.E，Platek D，etal.Neonatal thyroxine，maternal thyroid funtion，and child cognition[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94（2）：497-503.

[18]李倩，梁曉燕，內分泌異常與復發性流產[J]，國際生殖健康/計劃生育雜志，2013，32（5）：327-329.

[19]Abbassi-Ghanavati M.Thyroid autoantibodies and pregnancyoutcomes[J].ClinObestet Gynecol，2011，54（3）：499-505，.

[20]Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al.Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth：Meta-analysis of evidence[J].British Med J，2011，9，342：d2616.