3D打印鈦金屬骨科植入物應用現狀

甄 珍 王 健 奚廷斐 劉 斌*

1(國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京 100087)2(中國食品藥品檢定研究院醫療器械檢定所，北京 102629)3(北京大學前沿交叉學科研究院，北京 100871)

引言

3D打印技術(three-dimensional printing，3DP)，或者稱為增材制造(additive manufacturing)，于20世紀80年代逐漸興起，其制造原理是根據計算機輔助設計模型(computer aided design or computer aided manufacturing，CAD/CAM)或是斷層掃描(computed tomography/magnetic resonance imaging，CT/MRI)形成的數據，通過計算機系統控制能量源(電子束、激光束等熱源)，對逐層鋪展的離散材料進行掃描固化，從而直接成形得到三維零件，在材料成型工程中對其微觀結構進行精確控制，快速加工制造成任意形狀的3D復雜物體[1-2]。3D打印具有自由成型的特點，在快速精確制造多孔和具有復雜微觀結構的植入物方面具有獨特優勢，有利于減少患者的等待時間，提高手術質量，還解決了傳統通用型、標準型植入器械形狀不匹配難以滿足臨床需求的問題，因此在生物醫用領域得到了快速發展，主要應用于齒科、骨科及顱頜面外科等硬組織的修復和替代醫療硬植體市場[3]。

3D打印骨科植入物的原材料研究主要集中于PEEK(聚醚醚酮)和鈦及鈦合金兩大類。鈦金屬具有高的比強度、與皮質骨近似的低彈性模量、低密度、高耐蝕性和良好的生物相容性，因此被作為創傷類骨釘骨板、膝/髖關節假體以及脊柱植入物等廣泛地應用于骨科植入物領域。

由于3D打印技術獨特的優勢以及鈦金屬本身良好的生物相容性和力學性能，3D打印鈦金屬骨科植入物近10年來得到廣泛的發展，目前各大全球性醫療器械公司都推出了各自的3D打印骨科植入物產品，種類涉及髖關節、膝關節、脊柱、顱頜面等假體(見表1)，其中中國已上市的3D打印鈦合金骨科植入器械產品分別為3D打印髖臼杯、人工椎體和脊柱椎間融合器，以及金屬骨小梁AVN重建系統。特別是2016年獲得CFDA注冊批準的3D打印人工椎體為世界首例，標志著我國在3D打印植入物領域居于世界領先水平。

1 植入物特點

骨是一種具有獨特結構的高密度結締組織，在結構上主要分為皮質骨和松質骨兩種類型。松質骨位于骨的內部，呈海綿狀，由相互交織的骨小梁排列而成，孔隙率為50%～90%，骨小梁延應力方向生長以承受更大的重量。皮質骨是分布于骨頭外周表面的骨密質，由骨板緊密排列而成，孔隙率小于10%[1]。由于骨骼再生能力強，特別是在年輕人中，大多數微骨折在無過多外加干預的情況下會自愈合。然而，當骨缺損較大，如骨腫瘤切除或嚴重的不愈合骨折，則需要植入一個修復體來引導骨再生[4]。考慮到骨的復雜生理環境，骨的獨特復雜的力學轉導生長機制對骨科植入物的制造提出了嚴峻的挑戰。

傳統的金屬加工通常采用等材模具鑄造或者減材工藝進行植入物的制造，對于單件或者少量的復雜結構產品來說生產成本較高。這些加工方法只能加工出全致密或全多孔的結構，不能實現多孔結構與致密體之間的良好配合，對于結構復雜的骨植入物制造捉襟見肘，難以模擬真實骨組織中皮質骨與松質骨的結合結構，無法實現骨組織的結構和生物力學的重現。而電子束熔化成型(electron beam melting，EBM)和選擇性激光熔融(selective laser melting，SLM)等3D打印技術和設備的發展，可以高精度、高效率地滿足小零件的制造和大規模的生產需要，并且打印出可控的微孔結構，實現對真實骨組織的完美復刻[5]。因此，3D打印骨科植入物具有以下特點：

1)個性化定制。3D打印技術能夠根據患者原生骨骼的特征進行個性化定制，制造出與原生骨骼完全匹配的產品，從而減少植入物對人體的影響，最大程度地恢復人體骨骼的正常功能。

2)微觀結構精準。3D技術融化的鈦粉層厚約150 μm，與骨小梁100～140 μm的尺寸接近[6]，同時能夠打印出貫通的粗糙網孔結構，促進成骨細胞的黏附增殖，以實現植入物與骨組織的生物固定，達到骨愈合的目的[7]；通過調整孔徑、孔隙率的大小來調節植入物的密度、強度和彈性模量，模仿天然的松質骨和皮質骨結構[8]，使植入物外形和力學性能與人體自身骨達到雙重適配。

3)成本低，周期短，材料利用率高。鑄造或減材制造等傳統的加工工藝，需要定制模具或者切削大量原料，對于單件或者少量的產品來說生產成本較高。3D打印技術從設計到制造出一個產品，最快可以在24 h內完成，極大地縮短了交貨時間，并且打印過程通常是在真空或者惰性氣體保護下進行的，近凈成型，材料可以循環利用。

2 成型原理

目前的3D打印技術主要有：立體平板印刷(stereo lithography appearance，SLA)、熔融層積成型(fused deposition modeling，FDM)、電子束熔化成型(electron beam melting，EBM)、選擇性激光熔融(selective laser melting，SLM)、激光熔敷(laser engineered net shaping，LENS)、三維噴印(three-dimension printing，3DP)、數字激光成型(digital light processing，DLP)、UV紫外線成型、分層實體制造(laminated object manufacturing，LOM)等。用于3D打印鈦合金植入物的成型工藝以EBM和SLM兩種技術為主。

電子束熔融(EBM)系統通過在高真空氣氛下使用磁導電子束(最高可達3 kW)逐層熔化金屬粉末來制造零件。選擇性激光熔融(SLM)也被稱為直接金屬激光燒結(direct metal laser-sintering，DMLS)或選擇性激光燒結(selective laser sintering，SLS)，使用功率為200～400 W的大功率光學激光器，將金屬粉末熔合成固體部件。圖1為兩種3D打印技術設備系統的示意圖[9]，其打印工藝的基本流程類似。首先，根據計算機輔助成型或者斷層掃描數據，形成預打印植入物的三維模型；然后，按照一定的厚度對該三維模型進行分層切片處理，將三維數據離散成一系列二維數據；最后，將所有的數據導入打印控制設備中進行打印，通過鋪粉—(預加熱)—融化—平臺下降—鋪粉的循環加工過程，可得到最終的成型件[21]。在加工過程中，當打印的部件與工作平臺夾角小于一定角度時，由于熔融的金屬無法支撐自身的重量，需要增加支撐結構，防止塌陷，并且減少熱應力導致的翹楚等變形，以保證成型部件的精度。

表1 國內及國際較早上市的部分3D打印鈦金屬骨科植入物Tab.1 Examples of early marketed 3D-printed titanium orthopaedic implants in China and abroad

圖1 3D打印技術設備示意。(a)電子束熔融系統(EBM)；(b)選擇性激光熔融系統(SLM)Fig.1 Schematic diagram of 3D printing technology equipment. (a) electron beam melting system(EBM); (b) selective laser melting system(SLM)

兩種3D打印技術的區別在于以下幾個方面：

1)輻照熱源不同。在EBM輻照熱源為電子束加工過程中，電子束能量集中在熔化金屬部分及熱輻射到周圍粉末，能量可以被充分利用；SLM輻照熱源為激光束，打印過程中約95%的能量由于金屬粉末的光反射而損失掉，能源利用率較低[22]，但是激光束斑更小，有利于精細零件和復雜結構的成型。

2)保護氣氛不同。EBM加工艙是高真空保護狀態(10-5～10-6Pa)，避免了鈦金屬粉末的氧化，提高了產品的純凈度；SLM為惰性氣體保護狀態(如氮氣或氬氣等)，保護力度較低。

3)工作成型預加熱溫度不同。EMB需要對粉末進行預加熱至600～1 200℃，打印部件的殘余應力較低，表面粗糙度較高；SLM通常不需要進行預加熱或者較低溫度(低于300℃)的預加熱，因此容易產生熱應力、殘余應力而導致部件變形和開裂[23]，需要后續熱處理。

4)金屬組織不同。SLM冷卻速度快，易形成馬氏體，使其制造的鈦合金零件強度高于EBM，但塑性要低于EMB[24]，不過經過后續熱處理后，兩者組織和力學性能基本一致。

從以上幾點對比可知：兩種技術各有特點和優勢，EBM精度略差，但成型效率高，成型部件殘余應力低，不需要二次熱處理，比較適合骨科植入物的直接成型，目前全球已上市的鈦及鈦合金骨科植入產品[10]包括國內已上市的3D打印產品，多由EBM技術制備而成[25]；SLM成型效率較低，殘余應力較大，需要二次熱處理，但成型精度高，在精細零件和復雜結構方面更具有優勢。

3 鈦金屬粉末

3D打印技術對鈦合金粉末材料有很高的性能要求，其純凈度、粉末球形度、粒徑尺寸及分布范圍、流動性、松裝密度等對成型效果均有影響[26]。在3D打印鈦金屬粉末的制備過程中，由于制粉工藝的缺陷會引入一些雜質，其熔點與基體粉末不同，打印過程中會產生氣孔等缺陷，影響成品的致密性和力學性能。在打印加熱的過程中，由于鈦粉末的熱力學性能不穩定，易與雜質元素氧、氮、氫等發生化學反應，使材料的塑性和韌性下降[27-28]。因此，對3D打印用鈦金屬粉末的純凈度需要嚴格控制。粉末球形度是指金屬粉末顆粒接近球體的程度，流動性是指以一定質量的金屬粉末顆粒流過規定孔徑的量具所需要的時間，松裝密度是指在規定條件下粉末自由填充單位容積的質量[29]。粉末球形度好、粒徑尺寸大、松裝密度增加，會提高粉末的流動性[30]。粉末的流動性直接影響打印過程中鋪粉的均勻度，在打印過程中不易堵塞供粉系統，進而提高3D打印零件的尺寸精度、表面質量以及零件的密度和組織均勻性。粉末粒度的大小直接影響鋪粉層的厚度，鋪粉層的厚度為粉末直徑的2倍以上，粒度小的粉末比表面積大利于提高打印件的致密度和強度，但是細顆粒過多會導致鋪粉厚度不均勻，且易團聚不利于輸送，影響打印過程的持續進行，因此需要粉末顆粒有一定的粗細搭配[31]。目前3D打印金屬粉末球形度要求98%以上，粉末粒度范圍是15～53 μm(細粉)、53～105 μm(粗粉)[30]。目前，我國在粉末原材料的生產及產業化方面與發達國家還有很大差距，市場上90%的3D打印鈦合金粉末依賴進口，高品質鈦合金粉末價格高達200～400 美元/kg，制約了我國3D打印技術產業的發展。

球形度好的粉體具有更好的流動性，使打印過程中鋪粉和送粉更容易進行，同時利于粉末的緊密堆積，制造出更致密和高強度的產品。一般由金屬液態或熔融態轉變為粉末時，顆粒形狀趨于球形。因此，目前氣霧化法、等離子旋轉電極法已成為生產3D打印金屬粉末的主流制備技術。氣體霧化法(air atomization technique，AA法)借助高速氣流來擊碎金屬液流，之后使其凝固為金屬粉末，成本相對較低，細粉收得率較高，但由于存在坩堝和噴嘴的雙重污染，粉末純凈度較差，且含衛星式粘連粉、包覆粉末、破碎粉、空心粉及不規則粉末。等離子旋轉電極法(plasma rotating electrode-comminuting process，PREP法)以鈦金屬制成自耗電極，其端面受電弧加熱而熔融為液體，通過電機高速旋轉的離心力將液體拋出，并粉碎為細小的液滴，后冷凝為球形粉末，球形度好，表面光潔，流動性好，不規則粉及空心粉少，且氧元素含量低，與原始棒材接近，粒度分布范圍更窄，但是產生的鈦合金粉末粒度較粗，細粉收得率相對較低，經后續提高電極轉速可以制備較細的球形粉末[32]。

4 臨床研究

近10年來，3D打印鈦合金骨科植入物發展迅速，各醫療器械巨頭紛紛推出3D打印產品，目前已上市的產品也多為采用3D打印技術模擬骨小梁結構打印的標準規格化產品，而3D打印更廣闊的應用前景在于為滿足指定患者的罕見或特殊病損情況定制的3D打印個性化植入器械。尤其是骨腫瘤切除以及關節翻修造成的復雜骨缺損以及嚴重的骨質疏松患者，由于病灶大且不規則，骨再生能力有限，標準規格的骨植入物難以達到理想的效果，而3D打印定制式鈦金屬骨科植入物可以發揮其獨特優勢，為患者提供精確匹配的解決方案[33]。

骨盆是人體軀干與肢體連接的重要骨性結構，解剖結構復雜，且原發惡性腫瘤早期無特殊癥狀，一旦發現體積都比較大，切除后造成下肢與軀干失去聯系，嚴重影響患者的行動。采用3D打印定制式鈦金屬假體對骨盆結構和力學功能進行重建，可大大提高患者的生存質量。郭衛課題組設計的3D技術定制骶骨、髂骨假體，表面具有多孔結構，允許骨細胞長入，實現長期穩定性，目前該盆骨重建技術已達到國際先進水平[34]。

圖2 3D打印骶骨假體[35]Fig.2 3D printed sacrum prosthesis

2015年，郭衛教授開創先河，采用3D技術高級定制人工全骶骨假體(見圖2)，為一名62歲復發性骶骨脊索瘤的病人進行治療[35]，術后1年病人可以拄拐進行短距離行走，沒有疼痛或機械不穩等現象。研究回顧分析了2013年7月—2015年12月，在北京大學人民醫院接受骨盆腫瘤切除后應用3D打印骨盆假體重建的35例患者病歷資料：其中3例患者使用3D打印髂關節假體，12例使用3D打印標準半盆骨假體，20例使用3D打印釘-棒半骨盆假體(見圖3)；術后隨訪20.5個月(6～30個月)，無腫瘤生存25例，帶瘤生存5例，5例由于腫瘤轉移而死亡。采用MSTS-93(Musculoskeletal Tumor Society 93)評分，30例存活患者末次隨訪平均得分19.1(9～26)，3例髂骨假體重建患者平均得分22.7(20～25)，12例標準半骨盆假體重建患者平均得分19.8(15～26)，15例釘-棒半骨盆假體重建患者平均得分17.7(9～25)。術后并發癥，包括7例切口延遲愈合、2例髖關節脫位。短期隨訪結果表明，3D打印技術制造骨盆假體，有利于假體與截骨面的精確匹配及骨長入，可以促進種植體與宿主骨的精確匹配和骨整合[36-37]。

圖3 3D打印骨盆假體[37]。(a) 3D打印髂骨假體；(b) 3D打印標準半骨盆假體；(c) 3D打印釘-棒半骨盆假體；(d)～(f)分別為術后2周(a)～(c)3種假體植入后的骨盆正位X線片，顯示假體位置良好Fig.3 3D printed pelvic prosthesis[37]. (a) 3D printed Ilium prosthesis; (b) 3D printed standard hemipelvic prosthesis; (c) 3D printed nail-stick hemipelvic prosthesis; (d)～(f) 2 weeks post-operative X-ray photography after pelvic reconstruction with type (a)～(c) hemipelvic prosthesis, respectively, showing the prosthesis in good position.

圖4 3D定制鈦骶骨假體[38]。(a) 3D定制鈦骶骨假體多孔結構，螺釘固定部位和接觸部位為實心結構；(b)病人整體切除的左側骶骨，與打印的假體形狀大小一致；(c)術后一周X光片顯示完整的腰骶結構Fig.4 Custom-made 3D-printed hemisacral prosthesis. (a) Custom-made 3D-printed hemisacral construct with a specific porous titanium structure. The screw hole and contact surfaces were made with high-density structure; (b) The left sacrum was excised with en bloc resection. The shape and size of the implant were the same as the resected mass; (c) Anterior-posterior X-ray at postoperative 1 week demonstrates a complete lumbosacral construct.

Kim等報道了一例骶骨半切除手術采用3D打印鈦假體進行重建的病例[38]。16歲女性患者左側骶骨周圍有軟骨成骨肉瘤，化療3個月后實施半切除術，保留了對側骶神經，并使用3D打印定制鈦骶骨假體進行植入重建(見圖4)。術后患者疼痛明顯降低，術后2周恢復良好，可行走，僅左側足下垂，無括約肌功能喪失。隨訪1年，發現骨融合良好。

在脊柱治療領域，2014年劉忠軍團隊完成首例3D打印人工定制樞椎進行脊椎腫瘤治療的手術[39]。該患者患有樞椎尤文氏肉瘤，解剖部位鄰近脊髓、神經、重要血管和頭顱基底結構，手術難度大。傳統手段是采用鈦籠加外固定，治療穩定性差。3D打印的定制樞椎完全模擬樞椎復雜形態，增加接觸面積，大大提高了穩定性，為患者提供了更好的生存質量。Wen等報道，一名14歲女性因脊柱的原發性骨腫瘤，造成椎體矢狀位及冠狀位畸形，并有進展性椎間盤突出和T9椎體的病理骨折，手術切除后采用3D打印定制的鈦椎間融合器進行治療[40]。Kevin等報道了一例采用3D打印鈦定制椎間融合器(見圖5)治療頸椎病變的病例[41]。一位65歲女性患者頸椎C1/C2小關節病變，伴有骨贅形成并擠壓C2神經根。她枕部神經疼痛在VAS視覺模擬評分法(visual analogue scale/score)上為8/10，術后改善為3/10。

四肢為骨腫瘤多發部位[42]，因此3D打印鈦金屬假體在四肢骨缺損方面也有很大的應用空間，尤其是關節部位。Luo等報道了吉林省二院采用EBM 3D打印技術設計制作鈦合金脛骨塊(見圖6)，治療脛骨近端的骨巨細胞瘤(GCT)，用于腫瘤切除后填補骨缺損[43]。該定制的脛骨塊結合了標準的膝關節假體，同時為膝關節副韌帶提供了附著點，以保持膝關節的穩定性。在平均7個月的隨訪后，4例患者的MSTS得分平均為19分，膝關節活動范圍平均為90°，膝關節軟組織平衡及穩定性良好，未現假體骨折、松動或其他相關的并發癥。

圖5 3D打印定鈦制C1/2節段椎間融合器[41]Fig.5 Application of a 3D custom printed patient specific spinal implant for C1/2 arthrodesis[41]

圖6 3D打印鈦脛骨塊[43]。 (a)3D打印鈦合金脛骨塊與切除的骨腫瘤；(b)術中植入情況Fig.6 3D printed titanium tibia block[43]. (a) 3D printed titanium tibia block with resected bone tumor; (b) Block in implantation

以上案例表明，3D打印鈦金屬假體，能夠有效對骨腫瘤切除后的骨組織進行修補，并幫助功能重建。除此之外，3D打印定制鈦金屬假體，在關節置換以及復雜關節翻修術領域也得到了臨床醫生的認可。

李慧武課題組對上海九院采用3D打印進行髖關節翻修的臨床應用病例進行了回顧分析：2003年—2013年，對26名Paprosky IIIB髖臼缺損的患者采用3D打印定制鈦合金髖臼杯(見圖7)進行嚴重髖臼骨缺損翻修術[44]，平均隨訪67個月(24～1 220個月)，Harris評分從術前36(20～49)提高至82(60～96)，并且具有良好的機械穩定性。在該臨床研究中，有一例疑似臀上神經損傷，可能是由于產品尺寸較大，在精確植入時需要大量暴露髂骨，所以會損傷臀上神經，進而增加髖關節脫位的風險。對2005年10月—2011年9月的病例回顧分析，在平均隨訪的3.6年(1～9年)時間內，患者的Harris評分從術前36(22～56)提高至85(60～96)，1例可能松動，其余病例無明顯松動或骨溶解。1例患者術后4天髖關節屈曲超過90°時脫位[45]。

Carl等對某醫院2003年8月—2012年2月實施的24例髖關節3D打印定制式植入物翻修手術進行了回顧分析[46]：2年左右(28～108個月)的隨訪時間內，有2例敗血癥繼發失敗，1例假體周圍股骨骨折的主干翻修和1例切開復位內固定；但所有假體都是固定的，沒有觀察到明顯的移位或松動；Harris髖關節評分從42±16提高至65±18(P<0.001)。

圖8 3D打印定制化多孔鈦關節盂填充塊[47]。(a)3D打印定制化多孔鈦金屬填充植入物實體；(b)術后兩年隨訪的X光片顯示假體固定良好Fig.8 3D printed custom-made porous titanium glenoid cavity block[47]. (a) The 3D-printed custom-made metal backing with porous structure filling the bone defect; (b) 1 year follow-up show a fully stable glenoid component

3D打印鈦金屬植入物在肩關節個性化治療上也有報道，用于治療一位56歲的女性全肩關節置換12年后的嚴重肩關節盂缺損。由于關節窩龍骨突的深入，關節窩幾乎完全被破壞，因此利用3D打印技術開發了一種定制的關節盂填充假體(見圖8)，并在2.5年的隨訪中取得了良好的效果[47]。Han等對3D打印鈦合金腕關節假體治療嚴重和復雜的手腕創傷進行了研究，結果表明3例3D打印腕關節均術后恢復正常解剖及部分功能重建，1年隨訪2例患者的Gartland和Werle腕關節評分下降65.21%，1例下降至5%，表明患者疼痛得到緩解，功能得到恢復，證明在治療腕關節創傷方面3D定制比傳統融合術提供了更好的解剖和功能恢復[48]。

這些臨床報道表明，3D打印定制式鈦金屬骨科植入物具有較好的初期穩定性，能夠有效地修復骨缺損，幫助機體進行功能性重建。由于目前3D打印技術是一項新興的技術，長期的植入效果有待更長時間和更多病例的進一步驗證。

5 存在的問題

由于3D打印鈦金屬骨科植入物的生物學和力學的適配優勢，在臨床上呈現應用廣泛的趨勢。然而，作為醫療器械制造領域的新興技術，從設計到臨床應用，3D打印制備的植入物與傳統減材制造產品存在很大的區別，涉及了患者的圖像采集和處理、植入物的設計、力學評估、生產制造、手術植入等過程，這些步驟可能導致不可察覺的錯誤，進而影響產品的性能，對患者的安全產生風險。以下從制造工藝、醫工交互以及臨床應用三個方面，對目前3D打印鈦金屬骨科植入物可能存在的問題，也是3D打印金屬植入物面臨的共性問題進行討論。

5.1 制造工藝

1)各向異性。3D打印過程中采用的熱源能量大小、掃描線之間的距離均對產品的力學性能造成一定的影響[49]，可以通過調整掃描線的間距控制鈦合金的孔隙率來調整產品性能[50]。由于3D打印制造加工過程是由點到線、再由面到體的逐漸融化凝固，因此產品的成型存在一定的方向性，水平方向和垂直方向的微觀組織具有明顯的差異性[51]，這種取向性導致力學性能、腐蝕性能的各向異性，垂直堆積方向比沿堆積方向的力學強度更大，而在Hank′s溶液里的耐蝕性較低[52]，因此應該對材料和工藝的力學性能進行驗證[53]。

2)階梯效應。3D打印骨科鈦合金植入物會存在階梯效應，尤其是在曲線和傾斜面上更為顯著，這種效應會影響3D打印部件的表面質量和粗糙度[53]，導致該問題的原因可能是CT圖像的切片厚度、部件的構建方向、3D打印機的堆積層厚度以及自由形狀。通過改變CT協議、調整3D打印機設置以及優化模型，可以最大限度地減少階梯效應[54]。

3)產品缺陷。產品缺陷與打印參數存在著相關性，能量過高會使產品過度融化產生缺陷，而能量較低則會產生未熔點，形成空洞和殘余粉末[55-56]，如圖9所示。如果初始粉末中的氣體被困在熔池中，也會形成殘余孔隙[50]。打印過程中的局部加熱和冷卻會產生不均勻的熱膨脹和收縮，導致殘余熱應力分布復雜，產品結構可能會發生變形[57]。這些缺陷的存在會促使裂紋的產生，并且降低產品的力學以及疲勞性能。

4)材料的回收。在3D打印過程中，剩余粉末是可以參與回收利用的。研究21次和7次循環利用的鈦合金粉末，其氧含量隨重復使用次數增加而增加，球形度降低，表面粗糙度增加，衛星顆粒會減少，流動性有改善，且重復使用粉末制造的產品的拉伸強度并沒有受到不良影響(見圖10)[58-59]。但是，回收次數對骨科植入產品的塑性和疲勞性能會有不良影響，因此粉末材料的粒度和形狀必須遵循嚴格的規范，以保證獲得高質量的零件和一致的機械性能。

圖9 3D打印Ti-6Al-4V部件中未熔融粉末的掃描電鏡照片[56]。(a) SLM； (b) EMBFig.9 SEM micrographs of unmelted powders in 3D printing Ti-6Al-4V samples[56]. (a) SLM； (b) EMB

圖10 循環利用的Ti-6Al-4V粉末的形貌掃描電鏡照片[58]。(a)～(c)為分別重復使用2、11、21次時的Ti-6Al-4V粉末掃描電鏡照片；(d)～(f)為左側對應的局部放大電鏡照片Fig.10 Morphology and surface features of reused Ti-6Al-4V powder[58]. (a)～(c)Ti-6Al-4V powder reused twice，11 times and 21 times, respectively; (d)～(f) are higher magnification views corresponding to the left-hand side micrographs

5.2 醫工交互

3D打印產品尤其是定制化產品，中間涉及大量醫工交互的環節，如何保證設計、開發和輸入、輸出每個環節的通暢，是醫生、工程師和生產企業共同面臨的問題。

1)3D打印定制式假體的臨床應用門檻有待建立。應由有豐富臨床經驗的骨科醫生提出需求，由有足夠3D打印假體制造經驗的制造商研制，對假體的醫療應用機構級別應有要求等。

2)3D打印定制式假體的基礎研究不足。由于定制式假體面向的是罕見、復雜的病情，因此醫生面對病人多是考慮臨床救命優先，但前期的力學驗證等方面的研究還需加強。

3)3D打印定制式醫療器械產品的設計開發有不定型的部分。在目前沒有成熟的生物力學等效模型建立的前提下，如何把控該變異性帶來的風險需要考量。

5.3 臨床研究

3D打印作為一種新興的技術，其制作的假體臨床應用時間較短。目前世界上臨床使用報道中，隨訪時間最長的3D打印骨科植入物病例為2007年首位采用3D打印髖臼杯的患者，在2018年的隨訪中表示假體10年的使用狀況(包括屈膝活動等)良好[12]。同時，由于其定制化設計的特點，面向罕見、復雜病患，不能按照嚴格的隨機對照試驗進行臨床評價，病患隨訪研究也不夠充足，缺乏長期的循證醫學證據[59]。建議采用條件式審批的決策思路，研究定制式產品設計開發的變異性，加強上市后的臨床研究，以動態追蹤產品的風險/受益比[60]。

6 標準和法規

近年來，為了滿足精準醫療、健康醫療的需求，利用3D打印成型技術制作具有個性化設計特點的醫療器械的研究越來越多。然而，其成型工藝、結構特征和使用形式有別于傳統工藝生產的材料和器械，3D打印材料和植入器械產品的標準以及技術審評在方法、程序、關鍵點上也與傳統醫療器械不同，難以用以往的經驗和方法來評價產品的質量，難以判斷產品的風險高低和是否安全有效，這給行業產品的研發設計、監管部門的監督管理帶來了一定的困難。

目前針對3D打印技術的標準，國際上有ISO 17296和ASTM52900增材制造通用規則系列，國內有GB/T34508—2017《粉末電子束增材制造TC4合金材料》、YS/T 1139—2016《增材制造TC4鈦合金蜂窩結構零件》。但是，針對生物醫用領域的3D打印標準尚處于空白，亟待完善[61]。2016年5月美國FDA首次發布3D打印醫療器材指引草案，2017年12月4日公告了3D打印醫療器械制造指導意見(TechnicalConsiderationsforAdditiveManufacturedMedicalDevices)，包含設備設計、功能、產品耐久性測試及質量要求等3D打印醫療產品制造技術指導，以保證3D打印醫療器械的安全有效，并加速其上市進程。

我國也在積極推動3D打印在生物醫用領域的發展，國務院、科技部、工信部等政府部門發布《中國制造2025》《十三五國家科技創新規劃》《增材制造產業發展行動計劃2017—2020年》等一系列文件，支持3D打印技術的發展。中國食品藥品檢定研究院醫療器械標準管理研究所、天津市醫療器械質量監督檢驗中心正在積極推動3D打印植入物相關標準的制定工作，目前已立項的兩項行業標準《用于增材制造的醫用Ti-6Al-4V粉末》《增材制造醫療產品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價方法》正在逐步推進中，2019年擬立項《3D打印多孔結構形貌分析測試方法》。國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心開展了對3D打印醫療產品管理模式的研究，對我國3D打印增材制造質量體系的研究情況、定制式醫療器械臨床的研究情況進行實地調研，了解行業實際需求和科研能力、制造性能。同時，研究美國FDA、歐盟、加拿大、韓國等多個國家和區域對于增材制造加工的定制式醫療器械的監管和相關政策，為我國醫療器械監管和標準化制定提供一定的參考，并于2018年2月26日公布了《定制式增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》(征求意見稿)。國家藥品監督管理局于2018年9月29日公布了《定制式醫療器械監督管理規定(試行)》(征求意見稿)，規范定制式醫療器械的注冊監督管理，推動國內3D打印醫療器械的臨床應用和上市流通。

這些相關法規、標準和審評指導原則的建立，將促進國家醫療器械產業健康發展，為科學監管提供重要支撐，極大地推動我國3D打印植入器械產業的進程，提高國產器械在國際競爭中的地位。

7 總結與展望

根據全球第二大數據研究公司Marketsand Markets發布的關于3D打印醫療設備、技術、醫療產品的2020年市場預測報告，預計3D醫療產品到2020年將達到21.3億美元；同時，影像技術、臨床醫學、計算機技術、材料科學以及機械設計等相關學科的發展，會進一步推動3D打印技術在生物醫用行業快速發展。

3D打印鈦金屬骨科植入物是3D技術在生物醫用行業發展最快速、應用最廣泛、臨床轉化最多的一個領域。近年來，在國家科技發展計劃的有力支持以及政府的科學監管下，我國3D打印鈦金屬骨科植入物的研究方向與國際發展趨勢同步，部分研究成果達到了世界領先水平，未來的發展前途更是不可限量。結合目前的研究現狀，3D打印鈦金屬骨科植入物可能的研究方向有以下幾點：

1)新的粉末材料的研發和制備。現有臨床應用的的打印鈦金屬粉末局限于純鈦和Ti6Al4V粉末，開發新型的鈦合金粉末原料、進一步優化粉末性能勢在必行。

2)復合材料以及活性物質的混合打印，鈦金屬本身并沒有生物活性，僅僅起到一個細胞攀爬的支架作用，為了更好地促進骨組織修復，可以將模量更低、可降解以及具有生物活性的材料與鈦金屬進行復合打印，綜合各種材料的優良性能，不僅被動地修復，更能主動地出擊治療和預防疾病。

3)打印設備的升級換代。3D打印技術飛速發展，新理論、新結構、新材料的出現，需要對現在有設備進行優化，以便同時打印理化性能不同的材料，制造性能更優異、結構更復雜的新產品。

4)仿生結構以及等效力學模型的構建。外形匹配是3D打印鈦金屬植入物最基本的能力，而生物力學的匹配和生物功能的匹配才是臨床應用的最終目的。除了微觀結構模擬骨小梁促進骨細胞的長入，保證假體的長期穩定，還可以基于有限元分析等手段，對微觀和宏觀結構進行生物力學分析，制造加工出促進骨組織重建以及人體力學功能恢復的架體結構。

5)3D定制式植入物質量體系特殊要求的建立。3D打印定制式的鈦金屬骨科植入物的生產制造有別于傳統規格化的產品，涉及信息采集、傳遞、醫工交互等很多特殊工序，根據《定制式醫療器械監督管理規定(試行)》(征求意見稿)的要求，定制式產品采用備案管理，企業對定制式醫療器械應該建立相應的質量體系特殊要求，以控制產品的安全性和有效性。

6)在發展技術的同時，完善配套的檢測評價方法，建立相關標準、法規和審評規范，指引我國3D打印植入器械產業的健康發展。