PCOS患者胰島素抵抗與肥胖對IVF結局的影響

丁風娟，萬彥伶，郝翠芳

(1.濱州醫學院，煙臺 264033；2.青島大學醫學部，青島 266071；3.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院生殖醫學中心，煙臺 264000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是世界范圍內影響育齡婦女常見的內分泌障礙性疾病。PCOS患者多伴有胰島素抵抗(IR)和高雄激素等，影響患者的生育、代謝和心理健康，同時與健康女性相比，PCOS患者更容易出現肥胖尤其是中心性肥胖，加重PCOS癥狀[1]。肥胖對成年女性和青春期女孩都是一種威脅，體內過量的脂肪囤積會影響生殖內分泌功能和女性月經周期。在重度肥胖的青少年中，隨著青春期的發展，月經紊亂的發生率高達40%[2]。本研究回顧性分析PCOS患者IR與肥胖對IVF結局的影響，以期為今后的臨床治療提供一定參考。

資料和方法

一、一般資料

選擇2015～2017年就診于煙臺毓璜頂醫院生殖醫學中心并接受IVF助孕治療的第一周期鮮胚移植/凍融胚胎移植(FET)的患者590人，根據是否合并PCOS分為PCOS組(347例)和對照組(243例)。PCOS組患者又根據穩態評估-胰島素抵抗指數(HOMA-IR)分為兩個亞組：合并IR的PCOS-IR組(200例)，不合并IR的PCOS-NIR組(147例)；按照不同的體重指數(BMI)水平分為PCOS體重正常組(115例)、PCOS超重組(132例)和PCOS肥胖組(94例)(另有6人因為BMI屬于瘦型，樣本量較少未納入BMI亞組分組)。

納入標準：PCOS的診斷參照2003年鹿特丹標準[3]：稀發排卵或無排卵，高雄激素血癥和(或)體征，超聲提示一側或雙側卵巢有≥12個直徑為2～9 mm的小卵泡，和(或)卵巢體積≥10 ml；此3個條件具備其中兩個即診斷為PCOS，并除外其他導致雄激素水平升高的疾病如庫欣綜合征、高催乳素血癥、先天性腎上腺增生等。對照組為輸卵管因素不孕的患者。排除標準：合并先天性子宮畸形及生殖道畸形、子宮內膜異位癥、先天性腎上腺皮質增生癥、染色體異常、既往卵巢手術史等影響生育能力疾病的患者。

二、研究方法

1.促排卵及胚胎移植：標準長方案是從黃體中期開始使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a，達菲林，益普生，法國)，14～21 d后垂體達到降調節時，再開始使用外源性促性腺激素(Gn)促排卵，并維持GnRH-a使用至人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠制藥)注射日，34～36 h后取卵。拮抗劑方案是月經第2天給予促排卵藥物(藥物及用法同長方案)，在月經第5～6天根據激素水平及卵泡生長情況，增加促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant，注射用醋酸加尼瑞克，Vetter Pharma Fertigung，德國)，HCG日扳機(同長方案)34～36 h后取卵。按照我中心常規行新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植(FET)，卵裂期的胚胎于排卵后第3天進行解凍、胚胎移植；囊胚移植于排卵后第5天行解凍、胚胎移植。最多有兩個胚胎被移植，所有行IVF的患者夫妻雙方均簽署知情同意書。

2.記錄患者的基本信息：包括身高、體重，并計算BMI。

3.生殖內分泌激素測定：月經不規律或閉經患者超聲檢查沒有大于10 mm的竇卵泡即可作為基礎狀態采血備用。月經規律者于月經周期第2～3天采集肘靜脈血4 ml，離心收集血清，采用化學發光法測定黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)、睪酮(T)及抗苗勒管激素(AMH)。

4.代謝指標測定：過夜禁食12 h后取肘靜脈血，測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、甘油三酯(TG)、膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。

5.指標評估：(1)IR程度：采用HOMA-IR評估[4]，HOMA-IR≥2.69為IR。(2)BMI按照《中國成人超重與肥胖癥預防控制指南》標準[5]。BMI<18.5 kg/m2為體重過低，BMI 18.5～23.9 kg/m2為正常體重，BMI 24.0～27.9 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

三、統計方法

結 果

一、PCOS組中不同IR亞組與對照組基本情況比較

PCOS-NIR組、PCOS-IR組及對照組3組患者間年齡、基礎E2(b-E2)、b-P、b-PRL比較均無顯著性差異(P>0.05)。對照組的AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG水平均顯著低于PCOS-NIR、PCOS-IR組(P<0.05)，b-FSH水平則顯著高于其他兩組(P<0.05)。PCOS-NIR組的AMH、b-LH、b-FSH、HDL水平均顯著高于PCOS-IR組(P<0.05)(表1)。

表1 PCOS-NIR、PCOS-IR及對照組基本情況比較(±s)

注：與對照組比較，*P<0.05；與PCOS-NIR組比較，#P<0.05

二、PCOS組中不同IR亞組與對照組IVF治療相關參數及妊娠結局比較

對照組的Gn總量、HCG日大卵泡數、MⅡ卵數、2PN卵數、優胚數均顯著低于PCOS-NIR、PCOS-IR組(P<0.05)，臨床妊娠率顯著高于PCOS-IR組(P均<0.05)；PCOS-IR組著床率顯著低于其他兩組；PCOS-NIR組的Gn總量顯著低于PCOS-IR組，而臨床妊娠率顯著高于PCOS-IR組(P<0.05)(表2)。

表2 PCOS-NIR、PCOS-IR與對照組IVF治療相關參數及妊娠結局比較 [(±s)，%]

注：與對照組比較，*P<0.05；與PCOS-NIR組比較，#P<0.05

三、PCOS組中不同BMI亞組與對照組基本情況比較

按BMI分組后發現，對照組分別與PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖組比較，年齡、b-E2、b-P、b-PRL無顯著性差異(P>0.05)，但AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG均顯著降低(P<0.05)。PCOS肥胖、PCOS超重組分別與PCOS正常組比較，HOMA-IR、TG均顯著升高，b-LH、HDL顯著降低(P均<0.05)(表3)。

四、PCOS組中不同BMI亞組與對照組IVF治療相關參數及妊娠結局比較

對照組分別與PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖組比較，Gn總天數、HCG日大卵泡數、獲卵數、MⅡ卵數、2PN卵數、優胚數顯著降低，臨床妊娠率顯著升高(P<0.05)。PCOS正常組分別與PCOS超重、PCOS肥胖組比較，著床率、臨床妊娠率顯著升高(P<0.05)(表4)。

表3 PCOS不同BMI亞組與對照組基本情況比較(±s)

注：與對照組比較，aP<0.05；與PCOS正常組比較，bP<0.05；與PCOS超重組比較，cP<0.05

表4 PCOS不同BMI亞組與對照組IVF治療相關參數及妊娠結局比較 [(±s)，%]

注：與對照組比較，aP<0.05；與PCOS正常組比較，bP<0.05

討 論

本研究回顧性分析PCOS患者IR與肥胖對IVF結局的影響，研究結果顯示對照組與PCOS-NIR、PCOS-IR組比較，AMH、b-LH、b-T、CHOL、LDL、TG顯著降低(P<0.05)，而PCOS-NIR組與PCOS-IR組比較，AMH、b-LH、b-FSH、HDL顯著升高，TG顯著降低，提示PCOS組患者與對照組患者比較，已經出現內分泌異常，且IR可以加重PCOS患者代謝紊亂和脂質異常的狀態。目前PCOS患者高雄激素狀態的發病機制尚不明確，有研究認為諸多因素可以導致高雄激素血癥，例如基因、內分泌、環境和其它因素等[6]。之前有文獻報道，在PCOS患者中，胰島素通過其同源受體作為共同促性腺激素發揮調節卵巢類固醇激素生成的作用，同時增加血液循環中雄激素的水平，此外，高胰島素血癥減少肝臟性激素結合球蛋白(SHBG)的生成，也可增加雄激素的水平[7]，這與本研究結果一致。

將對照組與PCOS-NIR、PCOS-IR組在接受IVF治療中的相關參數進行比較后發現，對照組的Gn總量、HCG日大卵泡數、MⅡ卵數、2PN卵數、優胚數均顯著降低(P<0.05)，推測這與PCOS患者的卵泡數量較多有關。PCOS-IR組的臨床妊娠率顯著低于PCOS-NIR組(P<0.05)，著床率組間比較尚無顯著性差異(P>0.05)。這可能與胰島素可以通過自身受體介導刺激卵巢產生雄激素有關，雄激素升高阻礙卵泡的正常發育并誘導其在成熟前閉鎖，影響卵泡的生長過程[8]。Chang等[9]發現IR患者與非IR患者相比卵母細胞成熟與囊胚形成是相似的，但是IR患者有較低的著床率和臨床妊娠率，提示IR可能影響子宮內膜容受性，這與我們的研究結果相符。在人類子宮內膜基質細胞中，高水平腫瘤壞死因子-α(TNF-α)通過降低脂聯素信號和葡萄糖轉運蛋白-4(GLUT-4)影響胰島素的信號傳遞[10]，從另一方面也反映高胰島素狀態可對子宮內膜產生不良影響。高胰島素血癥通過減少胎盤蛋白和胰島素樣影響因子結合蛋白-1的表達，對胎盤植入前的環境產生不利影響，這可能抑制子宮內膜對胚胎的免疫反應和母胎界面的粘附作用[11]。

由于PCOS-IR組患者BMI顯著高于PCOS-NIR組，調整BMI的影響后各組間差異依然存在，提示IR對PCOS患者的影響可能獨立存在。我們進一步將PCOS患者按照BMI分組，將PCOS正常、PCOS超重、PCOS肥胖組分別與對照組比較，CHOL、LDL、TG均顯著升高(P<0.05)，同時PCOS肥胖、PCOS超重組的TG水平顯著高于PCOS正常組。之前一篇Meta分析清晰地表明，與PCOS正常體重的患者相比，超重和肥胖的PCOS患者代謝狀況和生殖結果明顯不良[12]。對于青少年肥胖的PCOS患者，最近的Meta分析表明，肥胖確實會加劇青春期PCOS的代謝性疾病，HDL-C顯著降低，TG、LDL-C、空腹胰島素等顯著升高[13]，與我們的研究結果一致，同時也表明PCOS伴或不伴肥胖，已經存在早期的脂質代謝異常，且肥胖會加重這種情況。在墨西哥婦女的研究中發現，與正常體重的PCOS患者相比，超重和肥胖的PCOS患者IR和糖耐量異常的發生率更高[14]。Legro等[15]報告稱，PCOS肥胖患者的IR發生率(64%)比非肥胖患者(20%)顯著升高。本研究中PCOS超重、肥胖患者的HOMA-IR顯著高于PCOS正常和對照組患者。

Cui等[16]的一篇回顧性分析中，比較不同BMI的PCOS患者妊娠結局，發現肥胖患者獲卵數、2PN胚胎數、可移植胚胎數顯著降低(P<0.05)。此前有文獻報道，PCOS患者卵母細胞成熟障礙，卵母細胞質量及受精能力降低[17]，尤其肥胖加重PCOS患者卵巢成熟障礙[18]。Kalem等[19]報道，不同BMI的PCOS患者I級胚胎數、臨床妊娠率、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生率無統計學差異。本研究中發現PCOS不同BMI亞組，MⅡ卵數、2PN卵數、優胚數比較亦無統計學差異，但著床率、臨床妊娠率在PCOS肥胖組顯著低于PCOS正常組(P<0.05)。Cui等[16]的研究同樣也表明，行IVF/ICSI助孕治療的PCOS肥胖患者與非肥胖的PCOS患者比較，有較低的臨床妊娠率。

有報道稱，PCOS女性的特征是中央型肥胖，軀干脂肪、腰圍、BMI是PCOS患者HOMA-IR的最佳預測因子[20]。此前也有報道認為，即使在沒有肥胖的情況下，PCOS患者的脂肪組織功能異常主要與IR相關[21]。陳子江教授團隊發現，在PCOS小鼠模型中，褐色脂肪組織(BAT)移植后，PCOS的關鍵特征如IR等明顯改善，移植的BAT增強了內源性BAT的活性，繼而增加了循環中脂聯素的水平[22]。有研究首次表明，代謝正常型肥胖(MHO)的女性比代謝異常型肥胖(MUO)的女性有較好的胰島素敏感性，然而，MHO女性的HOMA-IR明顯高于臨界值，表明即使沒有代謝綜合征的肥胖患者在某種程度上也已經存在IR[23]。本研究中，PCOS肥胖患者的HOMA-IR顯著高于其它組，且PCOS肥胖組的臨床妊娠率(47.9%)顯著低于對照組的67.9%，提示肥胖會對IVF助孕結局產生不利的影響。這與Behboudi-Gandevani等[24]的研究結果一致。

綜上所述，PCOS合并IR與肥胖均會對IVF結局產生不利的影響，且肥胖可加劇PCOS患者的IR程度。