急性腎損傷危重患者腎功能恢復的危險因素研究

董行東 杜旭東

急性腎損傷（AKI）是急危重患者的嚴重并發癥之一，與患者的病程延長、死亡率增加密切相關[1-2]。因此，需要早期發現存在AKI高風險的患者，避免腎毒性加重。危重患者并發AKI的病理生理學機制復雜，包括腎內血流動力學變化、內皮功能障礙、腎實質中炎性細胞浸潤、腎小球內血栓形成以及壞死細胞或碎片阻塞腎小管等[3-4]。由于AKI的異質性，目前臨床上常用的評價指標如尿量和肌酐的靈敏度和特異度不足，多種新型標志物已經被證實可以在血肌酐升高之前發生改變，如可溶性血栓調節蛋白（sTM）、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）等[5-6]。近年來研究發現NGAL是早期炎性損傷的標志物，并且在AKI進展的患者中顯著增加[7]。而血栓調節蛋白（TM）是由內皮細胞表達于細胞膜外表面的一種凝血酶結合蛋白，與凝血酶結合后釋放sTM，因此sTM水平升高是嚴重內皮細胞損傷的有效生物標志物[8-9]。本研究目的是預測危重患者發生AKI后腎功能恢復的危險因素。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年10月至2018年10月本院急診收治并診斷為AKI的危重患者113例。納入標準：（1）門急診符合收治 EICU指征的患者；（2）患者年齡≥18 歲；（3）入院后 48h 內診斷為 AKI；（4）臨床及實驗室檢查資料完整。排除標準：（1）入院時伴有終末期腎病；（2）既往行腎切除術、腎移植以及入院前已經使用透析治療的患者；（3）由于死亡或自動出院導致住院時間＜48h。危重患者是指符合收治EICU指征的患者，包括：（1）急性、可逆、已危及生命的器官或系統功能衰竭；（2）存在高危因素，有潛在生命危險，經嚴密監護和有效治療可能減少死亡風險；（3）在慢性器官或系統功能不全基礎上，出現急性加重且危及生命。113例患者中年齡＜18歲6例，既往行腎切除術1例，終末期腎病5例，入院前接受過腎臟替代治療（RRT）5例，拒絕簽署知情同意書11例，住院時間＜48h 18例，最終納入67例患者，男42例（62.7%），女25例（37.3%），平均年齡（62.79±4.41）歲。

1.2 方法 收集患者入院時一般資料，包括：年齡、性別、BMI、入院診斷、合并癥、急性生理學和慢性健康評估（APACHE）Ⅱ分、器官衰竭評估（SOFA）評分、血肌酐水平以及有無使用腎毒性藥物等。患者收治EICU后6h內抽取肘靜脈血5ml，3000r/min離心5min，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定NGAL和sTM值。并隨訪觀察28d，記錄患者的腎功能恢復情況以及有無行RRT等預后指標。

AKI的診斷標準由改善全球腎臟疾病預后（KDIGO）分類的肌酐標準定義[10]：48h血肌酐絕對值增加≥26.4μmol/L（0.3mg/dl）或增加至基線值的 1.5倍以上，或尿量降至0.5ml/（kg·h）至少6h。將入院前3個月或入院時血肌酐濃度的最低值作為血肌酐基線值。腎功能完全恢復是指血肌酐較基礎值升高≤44μmol/L（0.5mg/dl），腎功能部分恢復是指血肌酐較基礎值升高≥44μmol/L（0.5mg/dl），且無需 CRRT 治療[11]。腎功能未恢復是指出院時血肌酐≥1.5倍的基線值，或仍需腎臟替代治療。將腎功能完全恢復和部分恢復定義為腎功能恢復組，其余為腎功能未恢復組。見表1。

表1 AKI的KDIGO分期

1.3 觀察指標 記錄患者腎功能轉歸情況、28d病死率、EICU住院時間等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。使用單因素和多因素分析評估影響AKI患者腎功能恢復的相關危險因素，將單因素分析中有統計學差異的參數納入到多因素logistic回歸分析中來評估。繪制ROC曲線評估危險因素判斷腎功能恢復的效能，使用對數秩檢驗評估組間的差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腎功能恢復與未恢復組臨床資料的比較 最終腎功能恢復組35例，未恢復組32例，兩組患者年齡、性別、入院類型方面均無統計學差異（均P＞0.05）。腎功能未恢復組膿毒癥的比例明顯高于腎功能恢復組（P=0.011）。入院評分上，腎功能未恢復組的APACHEⅡ和SOFA評分均顯著高于腎功能恢復組（P=0.000）。腎功能未恢復組AKIⅢ期患者的比例顯著高于腎功能恢復組（P＝0.046）。在實驗室結果中，腎功能未恢復組的乳酸、肌酐、尿素氮水平均顯著高于腎功能恢復組（均P＜0.05），此外sTM和NGAL腎功能未恢復組中也顯著升高（P＝0.000）。在治療過程中，腎功能未恢復組使用血管活性藥物和機械通氣的比例均顯著高于腎功能恢復組（P＜0.05）。隨訪28d后，兩組間病死率無統計學差異（P＝0.268），但總的EICU停留時間腎功能未恢復組顯著長于腎功能恢復組（P＝0.032），見表2。

表2 兩組患者臨床資料的比較

2.2 AKI患者腎功能恢復相關因素分析 單因素分析中，APACHEⅡ評分、SOFA評分、AKI分期、乳酸、肌酐、尿素氮、NGAL、sTM、血管活性藥物、機械通氣在兩組間均有統計學差異（均P＜0.05），但是納入多因素回歸分析后顯示 APACHE Ⅱ（OR＝1.041，95%CI:1.011～1.109，P＝0.007）、SOFA 評分（OR＝1.057，95%CI:1.019～1.097，P＝0.003）、AKI Ⅲ期（OR＝1.078，95%CI:1.023～1.136，P ＝0.005）、NGAL （OR ＝1.627，95%CI:1.009 ～2.626，P＝0.046）、sTM （OR＝1.063，95%CI:1.021～1.106，P＝0.003）為影響腎功能恢復的相關危險因素。而乳酸、肌酐、尿素氮、血管活性藥物使用、機械通氣等參數均無統計學差異（均P＞0.05），見表3。

表3 AKI患者腎功能恢復的多因素分析

圖1 AKI患者腎功能恢復的ROC曲線圖

2.3 預測腎功能恢復的ROC曲線分析 將影響腎功能恢復的危險因素作為預測腎功能恢復的指標，APACHE Ⅱ、SOFA 評分、AKIⅢ期、NGAL、sTM 均可以作為預測因子，這些指標的ROC曲線見圖1，其AUC和靈敏度、特異度見表4。其中NGAL、sTM的AUC均顯著高于APACHEⅡ、SOFA評分、AKIⅢ期（均P＜0.01），但NGAL和sTM的AUC相比無統計學差異（P＞0.05）。

表4 AKI患者腎功能恢復的ROC曲線分析

3 討論

AKI是一種常見的臨床嚴重并發癥之一，由于發病誘因不同，疾病的進展程度和臨床表現各不相同，但均與患者的預后不良密切相關[1-2]。眾所周知內皮細胞除了在血管通透性方面的發揮作用外，對于維持凝血與抗凝之間的平衡上也發揮著重要作用[3-4]。當機體內環境紊亂時，暴露于炎癥介質中的內皮細胞與免疫細胞的相互作用，引起促凝血活性增強，造成大量微血栓形成，導致微循環衰竭[12]。因此，筆者認為反映內皮損傷及其相關凝血障礙的標志物也可以潛在地預測AKI后腎功能恢復情況。

本研究單因素分析結果顯示，APACHEⅡ、SOFA評分、AKI分期、乳酸、肌酐、尿素氮、NGAL、sTM、血管活性藥物、機械通氣在兩組間均有統計學差異，這與既往研究相似，均表明在伴隨有AKI的危重患者中，腎功能未恢復組的臨床癥狀以及預后均較腎功能恢復組更差[13-14]。但在多因素分析顯示APACHEⅡ、SOFA評分、AKIⅢ期、NGAL、sTM均為影響伴隨AKI的危重患者腎功能恢復的危險因素，而乳酸、肌酐、尿素氮、血管活性藥物、機械通氣等均無統計學差異。由于血肌酐和尿素氮易受感染、腫瘤等多種因素影響，因此不能真實反映腎小球濾過率的改變，也不能及時地反映腎功能變化[11]。盡管既往研究認為機械通氣可以通過雙重機制減少腎血流量導致AKI發生，這種機制包括低氧血癥和高碳酸血癥引起的腎內微循環障礙，以及胸腔內壓力變化引起的心輸出量下降引起的全身循環障礙[15]。但是很難評估這些機制在AKI發病過程中的具體作用，因此無法證明機械通氣和AKI腎功能恢復之間的強相關性。

本研究中ROC曲線顯示，APACHEⅡ、SOFA評分以及AKIⅢ期均能較好的預測腎功能恢復情況。由于APACHE II、SOFA評分以及AKIⅢ期均反映了全身疾病的嚴重狀態。因此，當疾病越危重，腎功能恢復的可能性越小[16]。既往研究已經證實sTM是嚴重內皮細胞受損的生物標志物[5,17]，與彌散性血管內凝血（DIC），多器官功能衰竭（MOF）和病死率密切相關[18-19]。研究證實TM是在內皮細胞表面表達的凝血酶受體，一旦與凝血酶結合會激活蛋白C系統，導致sTM被釋放入血，從而使凝血酶的促凝血功能失活[20-21]，在一項研究中，sTM和血管生成素-2被認為在急性心肌梗死患者發生AKI中發揮著重要作用[22]。并且sTM水平升高與AKI患者腎功能恢復的機會減少顯著相關，這是因為除了對內皮的直接損傷外，腎小球濾過降低也會導致繼發性腎損傷[23]。此外，本研究中NGAL在腎功能未恢復組中的濃度顯著高于恢復組，并且ROC曲線顯示AUC高達0.843，靈敏度為0.81，特異度為 0.83，這與既往研究相似。血漿NGAL升高已被證明是在伴隨AKIⅢ期的社區獲得性肺炎患者中腎功能未能恢復的有效預測因子[24]。研究表明NGAL水平在AKI患者早期與腎損傷程度顯著相關，主要是因為AKI時腎小球濾過功能降低導致NGAL的濾過減少，并且當腎小管上皮細胞損傷后NGAL釋放顯著增加[5]。Srisawat等[25]研究也發現NGAL可以用來評估AKI的嚴重性，并作為早期是否需要給予持續腎臟透析治療的重要標志物。此外研究還認為隨著腎損傷的發展，NGAL可以通過降低腎小管上皮細胞的凋亡而減輕腎損傷程度，但在腎損傷后期腎小管不再分泌NGAL，因此需要進行動態監測NGAL的變化趨勢來評估腎功能恢復情況[26]。

本研究的局限性在于首先由于本研究為小樣本的單中心研究，對于結果的推廣具有一定局限性，還需進一步多中心大樣本量研究證實該結論。其次，本研究中僅評估了內皮細胞損傷中具有代表性的NGAL、sTM，但AKI還可有由缺血或藥物毒性等因素導致，因此，需要進一步研究評估其他其他與AKI有關的生物標志物對腎功能恢復的影響，例如血清胱抑素C、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（uNAG）等。

總之，本研究表明APACHEⅡ、SOFA評分、AKIⅢ期、NGAL、sTM均可以作為發生AKI的危重患者腎功能恢復的危險因素，其中入院時具有較高NGAL和sTM值會降低AKI患者的腎功能恢復能力。