認知行為療法聯(lián)合藥物治療對原發(fā)性失眠患者療效及血液相關指標的影響

劉欣欣 王亞博 王曉雪 許宏俠 張峰菊

河南大學第一附屬醫(yī)院，河南 開封 475000

原發(fā)性失眠癥是失眠癥的一個主要類型，患病人數(shù)較多且病程通常較長，不僅對患者的身心健康產(chǎn)生嚴重的影響，而且對患者的生活和工作帶來極大的危害[1-2]。另外，原發(fā)性失眠癥患者患抑郁和焦慮的風險是普通人的5倍，而心力衰竭、糖尿病等心血管疾病的患病風險也比正常人多一倍，而且會增高其死亡風險[3]。據(jù)美國一項研究顯示，影響人類健康和個人生活質(zhì)量的重要因素即睡眠問題，失眠不僅降低了人們的工作能力，而且疲勞相關事故的發(fā)生率明顯上升，因此，及時診斷和治療原發(fā)性失眠癥具有重要的意義[4-5]。對于原發(fā)性失眠癥的診斷和治療，雖然目前有了很大的提高，也有大量的治療藥物，但是不僅其長期安全性和療效有待研究，而且較多的患者得不到有效的系統(tǒng)治療[6-7]。因此，長期的疾病不僅導致患者日間功能受損，而且明顯降低了生活質(zhì)量，對患者和社會均帶來了嚴重的負面影響[8]。目前，認知行為療法以及被批準的安眠類藥物是被臨床認可的兩套方案，并均具有充分的證據(jù)證明其療效[9]。而本文主要研究對原發(fā)性失眠患者在藥物治療的基礎上應用認知行為療法對患者的臨床治療效果以及對相關指標的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-08—2018-06河南大學第一附屬醫(yī)院收治的的原發(fā)性失眠患者72例，隨機分為對照組和觀察組，每組36例。對照組中男15例，女21例；年齡23～69(49.8±6.1)歲；文化程度：小學或初中7例，中?；蚋咧?1例，大專及以上8例。觀察組患者中男15例，女21例；年齡25～68(50.2±6.4)歲；文化程度：小學或初中8例，中?；蚋咧?9例，大專及以上9例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學有意義(P>0.05)，可進行比較。

1．2入組標準(1)所有患者符合原發(fā)性失眠的診斷標準[10-11]；(2)具有一定的文化水平，可以單獨理解本次研究內(nèi)容；(3)知情本次研究內(nèi)容，同意配合并簽署同意書。

1．3篩除條件(1)具有明顯的心肝腎功能障礙；(2)對本次研究中使用的藥物存在明顯的禁忌；(3)繼發(fā)性失眠或具有其他對睡眠有明顯影響的疾??；(4)有酒精或其他可能影響睡眠的藥物依賴史。

1．4方法對照組：本組患者每晚睡前半小時給予0.8 mg阿普唑侖片口服治療，用藥2周后將藥物劑量調(diào)整0.4 mg，繼續(xù)用藥1周后將藥物調(diào)整為隔日給藥，劑量為0.4 mg/次，共應用4周。觀察組在對照組用藥的基礎上進行認知行為療法：(1)認知療法：引導、指導患者改變睡眠態(tài)度，重新樹立合理的睡眠信念，用適宜的語言向患者解釋關于睡眠和失眠的正確認識，講解個人睡眠的差異性，如不同的睡眠需求使個人對于睡眠的時間要求不同，無須強調(diào)固定的8 h睡眠理念；其次，如果患者合并其他的身體癥狀，如焦慮、抑郁等，向其解釋并不一定是失眠造成的，使患者對失眠有一個正確、理性的認知；(2)刺激控制療法：床只用來進行睡眠和性生活，患者出現(xiàn)倦意后才可上床睡覺，但如果上床后20 min仍未入睡，則需要起床到另外一個房間，可以進行一些放松運動，聽輕音樂，再次感到困倦后上床休息，在7 d內(nèi)盡可能保持一個穩(wěn)定的睡眠-覺醒時間；(3)睡眠限治療法：指導患者對日常睡眠情況進行記錄，內(nèi)容包括臥床時間、入睡時間、睡眠期間覺醒次數(shù)和時間、實際睡眠時間，然后根據(jù)患者的日常睡眠記錄，記算出相應的睡眠效率(實際睡眠時間/臥床時間×100%)，在保證臥床時間不少于4.5 h的前提下，盡可能地通過對患者的臥床時間進行有效縮短，以提高睡眠效率；(4)睡眠衛(wèi)生教育：首先告知患者一些對睡眠會產(chǎn)生不良影響的生活習慣并盡量避免，如飲茶、咖啡等飲品，并要求患者在一定時間內(nèi)戒煙限酒，進行一些適宜的體育鍛煉，睡前飲用一杯熱牛奶以幫助睡眠。

1．5觀察指標

1．5．1 療效評價：治療前后運用PSQI(匹茲堡睡眠指數(shù)，分數(shù)越低睡眠情況越好)、HAMA(漢密爾頓焦慮量表，分數(shù)越高焦慮情況越嚴重)、HAMD(漢密爾頓抑郁量表，分數(shù)越高抑郁情況越嚴重)、DBAS(睡眠個人信念與態(tài)度量表，分數(shù)越低說明患者的錯誤信念越嚴重)對2組患者的情況進行測定和比較；

1．5．2 血清指標：治療前后檢測并比較2組患者的血清GABA(γ-氨基丁酸)、BDNF(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)、SP(P物質(zhì))水平；

1．5．3 血漿指標：治療前檢測和比較2組患者的血漿COR(皮質(zhì)醇)、NPY(神經(jīng)肽Y)、5-HT(5-羥色胺)、NE(去甲腎上腺素)水平。

2 結(jié)果

2．1療效評價治療前，2組PSQI、HAMA、HAMD、DBAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者的PSQI、HAMA、HAMD、DBAS評分均明顯改善，與同組治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組各項評分改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2．2血清指標治療前，2組GABA、BDNF、SP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者的GABA、BDNF、SP水平均明顯改善，與同組治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組患者的各項指標改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2．3血漿指標治療前，2組患者的血漿COR、NPY、5-HT、NE水平之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組COR、NPY、5-HT、NE水平均明顯改善，與同組治療前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組各項評分改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

失眠是一種全球性的高發(fā)疾病，患病后對人體的生理和心理均造成了嚴重的影響，已有多項研究證實，失眠往往與人體多個系統(tǒng)的生理功能紊亂和多種疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切的關系[12-13]。失眠的發(fā)生機制復雜，目前的臨床研究尚不完全清楚，但多項基因、神經(jīng)生理、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫以及影像學研究認為其重要的發(fā)病機制為過度覺醒[14]。原發(fā)性失眠指在排除其他精神、軀體性疾病或藥物因素的同時失眠持續(xù)30 d以上[15-16]。

表1 2組患者治療前后效果比較分)

注：與同組治療前相比，*P<0.05

表2 2組患者治療前后血清指標水平變化比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05

表3 2組患者治療前后血漿指標水平變化比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05

大部分患者在遇到失眠問題后，常規(guī)的治療方法即采用藥物進行改善，苯二氮類(如阿普唑侖)是常用的治療失眠藥物，其特有的結(jié)構(gòu)基團能夠結(jié)合氨基丁酸而增強機體神經(jīng)抑制功能，誘導入睡、縮短潛伏期，減少覺醒的次數(shù)，而且具有起效快、安全價廉等優(yōu)點[17]。但是，長期應用會對患者的睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一定的改變，提高淺睡眠的比例，減少快速動眼睡眠時間，進而不利于患者精力的恢復，甚至會對患者的記憶力造成一定的損害[18]。此外，大多數(shù)的鎮(zhèn)靜安眠類藥物會使機體產(chǎn)生耐受性和依賴性，短期影響日間功能，長期還會形成成癮性[19]。而隨著研究的不斷深入，越來越多的學者開始著力于非藥物治療失眠療法的研究，也認識到其重要性，而認知行為療法即是一種治療原發(fā)性失眠癥的非藥物干預手段。認知行為療法通過睡眠限制治療、認知治療、睡眠衛(wèi)生教育三部分內(nèi)容，從根本上改善患者對于睡眠的錯誤認知，樹立正確的睡眠認識，找出引起失眠的原因并有效進行解決，從而建立程序化的睡眠行為[20-21]。其中認知療法是相對重要的方法，主要是因失眠患者對于失眠的錯誤認知而放大了失眠的危害，從而將各種不良情緒均歸錯于失眠，導致失眠-恐懼-加重的惡性循環(huán)。而認知療法通過糾正其錯誤認知、減輕焦慮情緒而達到改善睡眠的效果[22-24]。本研究顯示，治療后，觀察組PSQI、HAMA、HAMD、DBAS評分改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示認知行為療法不僅能夠重建患者的睡眠行為，而且能夠從生理上降低患者的自主神經(jīng)節(jié)律，從而使其快速入睡。

GABA能神經(jīng)元存在于腦部與覺醒相關的組織結(jié)構(gòu)，是一種具有抑制性功能的神經(jīng)活性物質(zhì)，研究認為，GABA對人體具有特殊的意義，與睡眠機制具有密切的關系，在睡眠-覺醒機制中，通過對中樞神經(jīng)進行抑制而發(fā)揮調(diào)節(jié)睡眠的作用[25-26]。GABA作為腦部神經(jīng)系統(tǒng)具有特別意義的神經(jīng)遞質(zhì)，其在基底前腦、腦干、丘腦網(wǎng)狀上行結(jié)構(gòu)等區(qū)域均有興奮表達，能夠?qū)C體內(nèi)分泌、抗驚厥、抗焦慮、鎮(zhèn)痛等功能進行調(diào)節(jié)[27]。GABA是一種具有較高生理活性的神經(jīng)遞質(zhì)，在抑制和興奮這兩種狀態(tài)的平衡中有特殊功用，有研究通過對睡眠障礙人群進行腦部質(zhì)子磁共振波譜解析發(fā)現(xiàn)，其大腦中的GABA含量顯著下降，也有研究認為，低水平的GABA或GABA功能異?？赡苁且l(fā)失眠的一個重要因素[28-29]。另外，GABA還具有改善大腦活化、癲癇和腎功能以及氨基酸新陳代謝穩(wěn)定的作用，對抗大腦衰退，有助于入睡。

BDNF是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，是體內(nèi)含量最多、在神經(jīng)系統(tǒng)中有廣泛表達的神經(jīng)營養(yǎng)因子，較多的臨床研究已經(jīng)表明BDNF的神經(jīng)營養(yǎng)功能與神經(jīng)元的睡眠有關，參與了睡眠自我平衡的調(diào)節(jié)。神經(jīng)營養(yǎng)因子假說中提出壓力引起的精神障礙可能與壓力誘導的BDNF水平應激性下降有密切的關系[30-31]。睡眠與身體和心理健康均具有密切的聯(lián)系，長期睡眠不足人群的機體會伴隨高壓力易損性，因此抑郁患者中失眠是較為常見的并發(fā)癥，有研究表明，重度精神病患者(如重度抑郁)其血清BDNF水平會顯著下降，并且失眠也與其血清BDNF水平的下降有關[32]。

SP是一種在細神經(jīng)纖維內(nèi)有廣泛分布的神經(jīng)肽，具有促覺醒的作用，其內(nèi)源性生物活性較為復雜，在個體晝夜生物節(jié)律調(diào)節(jié)中有所參與。有研究認為，SP與睡眠和原發(fā)性失眠癥之間有密切的關系，在原發(fā)性失眠癥的病因和發(fā)病機制中，SP可能發(fā)揮著重要作用，其可能對睡眠-覺醒行為有著重要的影響。SP在外周主要存在于交感神經(jīng)末梢，其水平的變化能夠在一定程度上反映中樞的變化[33-34]。

COR是一種由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成并分泌的糖皮質(zhì)激素，是下丘腦-垂體-腎上腺軸的最終產(chǎn)物，而在失眠的機制研究中，過度覺醒理論是其重要機制，下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度活動與過度覺醒密切相關[35]。在機體物質(zhì)和能量代謝過程中，COR是調(diào)節(jié)的關鍵激素，其分泌能夠引發(fā)機體各種生理或心理變化，而且在神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡調(diào)節(jié)方面也具有重要的作用。失眠患者具有較高的血漿COR水平，而COR分泌的顯著增加也是下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活動的重要標志，其過度活動引起的過度覺醒，對睡眠造成多種不良影響如睡眠時間縮短、淺睡眠增加、覺醒增多等[36-37]。

NPY是由神經(jīng)元合成并分泌的具有復雜內(nèi)源性生物活性的肽類物質(zhì)，在包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的全身各系統(tǒng)中均廣泛存在，具有調(diào)節(jié)睡眠的作用[38]。NPY的來源主要是交感神經(jīng)釋放(運動、寒冷、缺氧等刺激可促進交感神經(jīng)興奮而釋放NPY)以及儲存于血小板內(nèi)的NPY釋放(當刺激等因素導致血小板聚集時，可增加NPY釋放)，是交感、副交感神經(jīng)元以及椎前神經(jīng)節(jié)中最重要的一種神經(jīng)遞質(zhì)，與炎癥反應、應激反應、記憶、睡眠調(diào)節(jié)等相關[39]。但中樞NPY的合成、分泌以及代謝較難測定，但有研究發(fā)現(xiàn)[40]，血漿NPY水平與中樞NPY水平具有較好的一致性，其為NPY系統(tǒng)的研究提供了一種可行途徑。NPY是大腦中一種最為豐富的肽類物質(zhì)，與睡眠調(diào)節(jié)機制中的興奮性和抑制性進程相關，在原發(fā)性失眠癥患者的發(fā)病機制中，NPY參與了個體睡眠的調(diào)節(jié)，可以作為原發(fā)性失眠的一個外周血液指標[41-42]。

5-HT是經(jīng)臨床證實的對睡眠覺醒周期具有中樞性的調(diào)控作用，參與慢波睡眠的維持，屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有致眠作用，其水平的變化與覺醒存在著正相關，有研究認為，支持提高5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的濃度能夠影響中樞的神經(jīng)活動，可能是治療失眠的一個途徑[43]。NE是確認的參與覺醒的一種神經(jīng)遞質(zhì)，有研究表明，當NE系統(tǒng)破壞后，大腦皮層不再維持緊張性，而腦內(nèi)的NE神經(jīng)元對于5-HT具有抑制作用而影響睡眠，當機體NE含量下降時，其維持覺醒的功能減弱，對于5-HT的抑制作用減弱而改善睡眠[44-45]。因此，目前認為5-HT和NE均參與了睡眠的生理調(diào)節(jié)。

本研究顯示，認知行為療法聯(lián)合藥物治療原發(fā)性失眠，能夠更加明顯地改善患者存在的外周血代謝異?；蚬δ墚惓Ｇ闆r，其血清GABA、BDNF、SP水平以及血漿COR、NPY、5-HT、NE水平改善程度均顯著優(yōu)于單純應用藥物治療，而通過對上述指標的藥理作用進行分析說明，在藥物治療的基礎上應用認知行為療法，能夠?qū)颊叩亩鄠€因子水平進行調(diào)節(jié)，從而達到顯著改善睡眠質(zhì)量的效果。

認知行為療法聯(lián)合藥物治療原發(fā)性失眠患者，不僅能夠顯著改善患者的睡眠質(zhì)量、減少入睡時間、改善患者的精神狀態(tài)，而且能夠顯著改善患者血液相關指標(GABA、BDNF、SP、COR、NPY、5-HT、NE)水平。