含富碘中藥復方治療Graves病臨床療效及安全性評價

洪勇濤，高天舒,2*

(1.遼寧中醫藥大學 第一臨床學院，遼寧 沈陽 110847； 2.遼寧中醫藥大學附屬醫院 內分泌科，遼寧 沈陽 110032)

毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves Disease)，是甲狀腺功能亢進癥的最主要的原因，Graves病的發生與自身免疫、遺傳、精神刺激等因素密切相關。臨床上常以FT4、FT3升高，TSH降低，血清促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)陽性作為Graves病的診斷依據?，F代醫學多采用抗甲狀腺藥物(ATD)抑制甲狀腺激素的合成，快速控制高代謝癥候群，但缺點在于容易復發、癥狀緩解率低，同時，甲亢本身可能出現肝損害等并發癥，應用ATD可能使藥物副作用加重。131I治療及甲狀腺次全切除術雖然也是常用治療方式，但副作用如永久性甲減、甲狀旁腺功能減退、喉返神經損傷等發生率較高，從而使其應用受限。

Graves病甲亢屬中醫“癭病”范疇，祖國醫學運用富碘中藥治療癭病的記載可以追溯至東晉時期醫家葛洪的《肘后備急方》《千金翼方》《外臺秘要》等記載用昆布、動物靨等藥物治癭；《外科正宗》創海藻玉壺湯、活血消癭湯、十全流氣湯等，《瘍科大全》所載四海舒郁丸等，均是含碘中藥的方劑，且療效確切。因此，本文對于Graves病能否應用含富碘中藥復方治療，作如下臨床療效總結及安全性評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月-2018年3月于遼寧中醫藥大學附屬醫院內分泌科門診就診及住院且拒絕131I及手術治療的Graves病患者33例。病程2～12個月。根據隨機數字表法將病例分為兩組，試驗組18例，對照組15例。試驗組男性2例，女性16例；年齡23～52歲。對照組男性3例，女性12例；年齡23～60歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會內分泌代謝分會編寫的《中國甲狀腺疾病診治指南》中相關標準[1]。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關標準[2]，中醫證型屬陰虛火旺，痰氣互結。

1.3 納入標準

入選病例均符合西醫診斷及中醫證候條件；年齡在20～70歲者；知情并同意參加臨床試驗觀察，定期配合隨訪觀察者。

1.4 排除標準

妊娠或哺乳期婦女；合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等原發性疾病、精神病患者；甲亢危象；過敏體質或對多種藥物過敏者。

1.5 治療方法

對照組用甲巰咪唑片10～15 mg，1次/日，口服。甲功正常后予甲巰咪唑片5 mg，1次/日，口服。

試驗組用含富碘中藥復方治療，藥方為：夏枯草30 g，白花蛇舌草25 g，玄參15 g，生地15 g，百合15 g，鱉甲15 g，牡蠣30 g，浙貝15 g，瓜蔞20 g，穿山龍30 g，紫蘇15 g，厚樸15 g，陳皮15 g，姜半夏10 g，海藻30 g，昆布25g等(藥味及藥量可根據患者癥狀隨證加減)。文火水煎100 mL，每日1劑，日3服。兩組連續服用3個療程，4周為1療程。根據病情可選擇加用小劑量甲巰咪唑片5～10 mg，如不耐受，可選用甲巰咪唑軟膏5 mg，1次/日，外涂甲狀腺處。

1.6 觀察指標及方法

1.6.1 實驗室檢查 治療前及治療2周時測定尿碘含量，治療后的第4、8、12周測定血清FT4，FT3，TSH，TgAb，TPOAb，TRAb，丙氨酸氨基轉移酶，天冬氨酸氨基轉移酶，谷氨酰轉肽酶，堿性磷酸酶，總膽紅素，白細胞計數，中性粒細胞計數。觀察患者治療后甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體的變化及不良反應的發生情況。甲功及抗體參考區間如下：FT4(12～22 pmol/L)，FT3(3.1～6.8 pmol/L)，TSH(0.27～4.2 uIU/mL)，TgAb(≤115 IU/mL)，TPOAb(≤34 IU/mL)，TRAb(≤1.75 IU/L)。

1.6.2 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中甲亢癥狀分級量化表對入選的患者進行中醫證候積分，見表1。

表1 中醫癥狀分級量化表

注：尼莫地平法計算，證候減分率=(治療前積分-治療后積分)÷治療前總積分×100%。

1.7 療效判定標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中相關標準擬定。治愈：患者治療后臨床癥狀及體征消失或基本消失，甲狀腺激素水平等實驗室檢查指標正常，證候積分減少≥95%；顯效：治療后臨床癥狀好轉，體征減輕，甲狀腺激素水平等實驗室檢查指標趨于正常，證候積分減少≥70%；有效：患者臨床癥狀有所改善，體征有所減輕，甲狀腺激素實驗室檢查指標水平有所改善，證候積分減少≥30%；無效：治療后臨床癥狀、體征、甲狀腺激素實驗室檢查指標水平均無明顯改善，證候積分減少<30%。

1.8 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

比較兩組患者治療后臨床療效，試驗組有效率94.4%，對照組有效率86.7%。見表2。

表2 兩組患者臨床療效 [n(%)]

2.2 治療前后中醫證候積分比較

比較兩組治療前后中醫證候積分，治療后與治療前相比有顯著性降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別例數(n)治療前治療后試驗組1823.36±4.596.98±5.13?對照組1524.18±6.6410.23±3.83?

注：組內治療前后比較，*P<0.05。

2.3 治療前后血清甲狀腺功能的比較

治療4周時，試驗組血清FT4達標情況明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。治療8、12周后，血清FT4達標情況兩組未見明顯差異。結果見表4、表5。

表4 兩組患者不同時間FT4達標情況比較 [n(%)]

表5 兩組患者不同時間FT3達標情況比較 [n(%)]

2.4 治療前后血清甲狀腺抗體的比較

兩組患者治療前后TgAb、TPOAb的變化比較差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組治療后與治療前相比，TRAb明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。對照組TRAb的變化比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表6。

組別例數(n)時間TgAbTPOAbTRAb試驗組18治療前1 424.97±3 581.95784.49±2 009.508.46±5.48治療后1 031.10±1 893.92706.96±1 163.833.61±4.20?對照組15治療前588.08±1 019.39699.51±1 193.086.61±2.98治療后337.44±450.25216.10±206.9013.35±2.14

注：組間治療后比較，*P<0.05。

2.5 不良反應發生情況

治療后試驗組肝損傷和粒細胞減少癥的發生情況明顯少于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。結果見表7。

表7 兩組患者不良反應發生情況 [n(%)]

注：組間治療后比較，*P=0.004<0.05，**P=0.005<0.05。

2.6 尿碘

兩組患者治療前尿碘中位數為50 μg/L。試驗組治療2周時尿碘中位數達到300 μg/L。結果見表8。

表8 兩組患者治療前后尿碘測定 (μg/L)

3 討論

碘是甲狀腺合成甲狀腺激素的主要原料之一，在脫碘酶的作用下，既可以激活甲狀腺激素，又可使之失活，使體內甲狀腺激素維持在正常水平。碘缺乏病是由于缺碘而造成機體的一系列障礙的疾病。2001年世界衛生組織(WHO)、聯合國兒童基金會(UNICEF)和國際防治碘缺乏病委員會(ICCIDD)推薦成人碘攝入量為150 μg/d。人體攝入的碘全部經腎臟排出，所以測定尿碘水平可以評估機體碘攝入量。從上述結果可以發現，GD患者均有碘營養不良的表現，那么，可以認為補充碘劑來糾正甲狀腺毒癥是甲亢治療中的一個重要組成部分。以往因考慮到Wolff-Chaikoff效應之后發生的碘脫逸[3]，僅在治療甲亢危象時使用碘，以抑制甲狀腺激素的釋放，但已有多項實驗及臨床研究證實給甲亢患者補充合適劑量的碘是安全有效的。楊帆等[4]對不同碘攝入量社區甲亢的五年流行病學隨訪研究表明，在輕度碘缺乏地區補碘后最終不會使甲亢的發病率增加，慢性碘過量也不會對臨床甲亢的發病率產生影響。使用富碘中藥對甲狀腺功能亢進大鼠進行實驗，證實富碘中藥能夠明顯降低甲亢大鼠血清TT3、TT4水平[5-7]。國內外諸多臨床研究也證實碘用于治療甲亢是安全有效的，在對硫脲負作用的甲亢患者中，碘化鉀對2/3的患者是有效的，40%的患者單用碘化鉀可以緩解[8]。日本一項大樣本的臨床研究表明，無機碘38 mg/d聯合甲巰咪唑片15 mg/d口服療效優于單純甲巰咪唑片30 mg/d口服，且不良反應的發生率顯著低于單純甲巰咪唑治療[9]，該治療方式也被美國甲狀腺協會寫進2016版甲亢指南[10]。因此含碘中藥治療碘缺乏甲亢的效果也應優于ATD，而不必“談碘色變”，應找到合適的中藥碘劑量。鄭曲[11]用砷鈰催化分光光度法測定海藻、昆布中的碘含量分別為0.829 mg/g、0.343 mg/g。相比日本研究的38 mg無機碘，中藥方劑中海藻30 g/d、昆布25 g/d與之吻合，使用此劑量治療GD應最為合適。

本方以滋陰降火、化痰散結為基本治則。方中百合、生地、玄參滋陰降火，浙貝、姜半夏、海藻、昆布化痰散結，牡蠣、鱉甲滋陰軟堅，紫蘇、厚樸、陳皮、穿山龍行氣散結，瓜蔞、夏枯草、白花蛇舌草清熱散結。本研究結果顯示，無論從臨床療效還是甲功恢復情況來看，富碘中藥復方相比單純ATD治療具有明顯的優勢。具有起效快、安全、療效確切等特點，減輕西藥劑量及副反應。經富碘中藥補碘后，GD患者體內碘水平達過量狀態，在治療4周時癥狀及理化指標顯著好轉，療程中未出現碘脫逸現象。富碘中藥復方治療Graves病安全有效，對TgAb、TPOAb無顯著影響。含富碘中藥復方能夠明顯降低TRAb，但停藥后可能仍需小劑量ATD口服或外用治療。不過，本研究存在樣本量少、個別樣本脫落等不足之處，還需在以后的臨床研究中予以改進。

綜上，富碘中藥復方治療Graves病能夠縮短療程，療效明顯，安全性好，值得臨床推廣應用。