血必凈對膿毒癥患者乳酸清除率、乳酸面積的影響及轉(zhuǎn)歸分析

王玉珍，李 勇，白 奎，高海波，莊九杰

0 引言

膿毒癥是危重癥患者的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，有報(bào)道，ICU患者的膿毒癥發(fā)病率達(dá)37%，且多發(fā)生在入院24 h內(nèi)，主要由感染引起，已成為膿毒性休克的主要原因[1]。研究表明，炎癥反應(yīng)、凝血系統(tǒng)活化、免疫紊亂均參與膿毒癥發(fā)病[2-3]。經(jīng)20多年的臨床探索，該病的病死率仍居高不下。目前，膿毒癥的臨床治療以集束化治療為主，不能有效改善患者預(yù)后。動(dòng)脈乳酸是無氧狀態(tài)下的代謝產(chǎn)物，可反映組織缺氧代謝與灌注不足的程度，臨床多用來評估器官功能狀態(tài)與疾病嚴(yán)重程度。張建忠等[4]研究顯示，膿毒癥患者治療過程中積極檢測乳酸清除率、乳酸面積可綜合評估患者的療效。此外，有報(bào)道，改善凝血功能障礙在膿毒癥患者的臨床治療中極為重要[5]，故在集束化治療基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀中藥可使患者受益，成為研究熱點(diǎn)。血必凈注射液是由我國急救醫(yī)學(xué)專家王今達(dá)教授以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)[6]，結(jié)合“菌毒炎并治”理論指導(dǎo)所研制的靜脈注射液，具有清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、抗菌消毒的功效，但其在膿毒癥防治方面的確切效果及作用機(jī)制尚不明確。本研究以90例膿毒癥患者作為研究對象，探討血必凈在膿毒癥患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[7]中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體溫<36 ℃或>38.3 ℃；②外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L或>12×109/L；③呼吸頻率>30次/min或PaCO2<32 mmHg；④心率>90次/min。符合其中任意2項(xiàng)及以上即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75歲；②入住ICU時(shí)間>72 h；③簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠與哺乳期婦女；②伴血液病、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤及心腦血管疾病者；③伴老年癡呆、精神疾病者；④對治療藥物過敏者；⑤入組前伴心律失常、癲癇者；⑥腎功能衰竭者；⑦需急診手術(shù)者。

1.4 一般資料 選取本院2015年2月至2018年2月收治的90例膿毒癥患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對照組，各45例。觀察組男28例，女17例；年齡38～74歲，平均(53.01±9.24)歲；入院時(shí)APACHE評分12～23分，平均(16.35±2.30)分；感染部位：肺37例、其他8例；有創(chuàng)呼吸支持31例；糖尿病史15例。對照組男25例，女20例；年齡39～72歲，平均(52.59±8.97)歲；入院時(shí)APACHE評分13～22分，平均(16.87±2.08)分；感染部位：肺34例、其他11例；有創(chuàng)呼吸支持33例；糖尿病史13例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括維持電解質(zhì)平衡、靜脈營養(yǎng)、液體復(fù)蘇、抗生素抗感染、控制血糖、血管活性藥物。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20040033，規(guī)格：10 ml/支)：將100 ml血必凈注射液加入到100 ml生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注，2次/d，連續(xù)1周。對照組則在相同時(shí)間予等量0.9%氯化鈉作為對照。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 乳酸指標(biāo) 分別于治療前后測定兩組患者的乳酸清除率與乳酸面積。治療前乳酸清除率=(入住ICU時(shí)的乳酸值-入住ICU 24 h后的乳酸值)/入住ICU時(shí)的乳酸值；治療后乳酸清除率=(治療后的乳酸值-治療后24 h的乳酸值)/治療后的乳酸值。治療前乳酸面積為進(jìn)入ICU 24 h內(nèi)的乳酸監(jiān)測曲線下面積(Trape-zoidal法)；治療后乳酸面積為治療后24 h內(nèi)的乳酸監(jiān)測曲線下面積(Trape-zoidal法)。采用GEM Premier 3000型血?dú)夥治鰞x(購自美國Instrumentation Laboratory公司)測定動(dòng)脈血乳酸水平。

1.6.2 凝血指標(biāo) 治療前、后測定兩組患者的凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)。PT正常參考范圍：11～14 s；FIB正常參考范圍：2～4 g/L；PLT正常參考范圍：100×109/L～300×109/L。比較兩組PT、FIB、PLT異常率。

1.6.3 評分 治療前、后的APACHE評分與SOFA評分。

1.6.4 臨床轉(zhuǎn)歸 28 d死亡率、90 d死亡率。

2 結(jié)果

2.1 乳酸指標(biāo) 治療前兩組乳酸清除率、乳酸面積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的乳酸清除率升高(P<0.05)，乳酸面積減少(P<0.05)；觀察組乳酸清除率高于對照組(P<0.05)，乳酸面積小于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 凝血指標(biāo) 治療前兩組PT、FIB、PLT異常率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PT、FIB、PLT異常率均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 APACHE評分與SOFA評分 治療前，兩組APACHE、SOFA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組評分均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 臨床轉(zhuǎn)歸 觀察組的28 d死亡率為17.78%(8/45)，對照組為20.00%(9/45)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P>0.05)。觀察組的90 d死亡率為22.22%(10/45)，對照組為26.67%(12/45)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.24，P>0.05)。

3 討論

3.1 膿毒癥治療現(xiàn)狀分析 膿毒癥是ICU患者的第2大死因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以抗感染、器官功能支持、免疫調(diào)節(jié)等綜合治療為主，但該病病情復(fù)雜，進(jìn)展較快，目前尚缺乏可涵蓋膿毒癥治療的多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)的藥物。集束化治療的本質(zhì)是對膿毒癥進(jìn)行多靶點(diǎn)干預(yù)，但多年臨床實(shí)踐證實(shí)其效果并不理想，病死率為25%～65%[8]。

3.2 血必凈注射液改善凝血的作用 血必凈注射液是由血府逐瘀湯經(jīng)現(xiàn)代工藝所得的靜脈制劑[9]，主要成分包括紅花、川芎、赤芍、當(dāng)歸、丹參，活血化瘀效果顯著，兼具清熱解毒、扶正祛邪之效。赤芍可抑制血小板聚集，并提高細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷含量，改善凝血功能，為治療靶點(diǎn)之一[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液可通過降低組織因子mRNA表達(dá)而抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞凝血系統(tǒng)啟動(dòng)[11]。有研究表明，血必凈可能通過對纖溶抑制因子的抑制作用而起到促纖溶作用[12-13]。本研究中，觀察組患者在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用血必凈注射液，凝血功能得到改善，這是觀察組治療后的PT、FIB、PLT異常率低于對照組的主要原因。

3.3 血必凈注射液保護(hù)臟器的作用 現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，丹參與川芎的活性成分具有強(qiáng)效抑菌、抗炎作用，并改善微循環(huán)及臟器組織灌注[14]，而炎癥反應(yīng)是膿毒癥的機(jī)制之一，此為血必凈注射液治療膿毒癥的靶點(diǎn)之一[15-18]。當(dāng)歸與紅花的活性成分可清除氧自由基，并具有免疫調(diào)節(jié)的功效，可有效提高患者免疫力及抵抗力，是另一個(gè)治療靶點(diǎn)[19-20]。此外，血必凈注射液中還含有五脂氧合酶，可拮抗內(nèi)毒素與凝血因子[21]。血必凈注射液從炎癥、免疫及凝血3個(gè)方面進(jìn)行多靶點(diǎn)治療，有效緩解患者病情，并起到臟器保護(hù)作用，使APACHE評分與SOFA評分獲得更大幅度下降，死亡率降低，改善了患者的臨床轉(zhuǎn)歸。

表1 兩組治療前后乳酸清除率與乳酸面積比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 兩組治療前后PT、FIB與PLT異常率比較(例，%)

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 兩組治療前后APACHE、SOFA評分比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05

3.4 血必凈注射液對乳酸的影響 膿毒癥患者組織器官缺氧低灌注，致兒茶酚升高，是乳酸水平升高的主要原因。此外，缺氧狀態(tài)下，葡萄糖生成丙酮酸后轉(zhuǎn)化為乳酸[22]。當(dāng)乳酸水平持續(xù)升高時(shí)，往往提示組織缺氧嚴(yán)重，器官功能異常。人體內(nèi)乳酸水平隨組織灌注程度發(fā)生快速變化，準(zhǔn)確且敏感，可作為膿毒癥患者的復(fù)蘇指標(biāo)。張井曉等[23]研究證實(shí)，單次乳酸值只能反映檢測當(dāng)時(shí)的組織灌注情況，無法體現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化。乳酸面積可反映乳酸持續(xù)時(shí)間、升高程度與乳酸蓄積總量；乳酸清除率則可反映器官功能。乳酸清除率越低，患者器官功能越差，乳酸面積值越高，則組織灌注不足的持續(xù)時(shí)間越長、程度越強(qiáng)，故入院后積極檢測乳酸面積與乳酸清除率有利于更全面地評估膿毒性患者預(yù)后及治療效果。本研究對兩組患者治療前后的乳酸清除率與乳酸面積進(jìn)行檢測，以反映患者24 h內(nèi)乳酸動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果顯示，治療后，在相當(dāng)?shù)幕€水平下，觀察組乳酸清除率高于對照組，乳酸面積小于對照組，提示觀察組患者獲得更理想的組織灌注恢復(fù)及液體復(fù)蘇。此結(jié)果可能與血必凈注射液中所含丹參與川芎活性成分對微循環(huán)及臟器組織灌注的改善作用有關(guān)，但詳細(xì)機(jī)制仍有待繼續(xù)探討。

綜上所述，血必凈注射液可改善凝血、器官保護(hù)，具有一定的臨床價(jià)值，但本研究樣本量偏小，血必凈的治療作用還需進(jìn)一步大樣本、多中心的研究證實(shí)。