小牛血清去蛋白聯合美沙拉嗪栓劑灌腸預防和治療急性放射性直腸炎的研究

莊 玲

0 引言

放射性直腸炎是因盆腔腫瘤在放射治療中引起直腸黏膜病變的炎癥改變，根據發生的時間不同可分為急性腸炎或慢性腸炎。急性直腸炎發生在放射治療中或治療后3 個月內，約13%的接受盆腔腫瘤放射治療的患者發生急性直腸炎[1]。而直腸癌同步放化療中發生Ⅲ～Ⅳ級放射性直腸炎的幾率為12%～18%[2]，患者通常表現為輕度腹瀉、里急后重、肛周肌肉痙攣痛、便血等癥狀[3]。當前急性放射性直腸炎的治療及管理難度仍較大，缺少對放射性直腸炎的不同治療方法進行比較的大型試驗，因此，管理策略主要來自機構經驗、病例報告和小型診所，目前尚無標準治療方法，對各種治療方式的研究也很有限。

美沙拉嗪是5-氨基水楊酸(ASA)藥物，其抗炎作用包括清除氧自由基、抑制前列腺素及炎癥介質白三烯的生物合成和改變腸道菌群，已經用于治療放射性直腸炎[4]，但最近的一些小型試驗的結果好壞參半[5]。小牛血清去蛋白提取物能促進肉芽組織增生，增加黏膜的血液供應，有修復潰瘍的作用[6-7]。基于急性放射性腸炎病理學改變基礎是炎性改變，小牛血清去蛋白提取物聯合美沙拉嗪相互補充，既能抗炎又能修復，理論上有較好療效。本研究使用美沙拉嗪栓劑經腸道局部用藥，取得了良好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2017年1-7月在我院就診并經內鏡超聲及盆腔增強MRI術前分期證實為中下段Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者。全部患者均自愿入組行術前同步放化療，共120例(符合納入標準者114例)?；颊吣挲g29～75歲，平均58歲，男女比例約2∶1。按隨機數字表進行分組，觀察組57例，對照組57 例。兩組患者行術前同步放化療，方案：放療DT=50 Gy/25 f 聯合卡培他濱，化療2個周期。兩組患者的基本特征(性別比例、年齡、KPS評分等)比較差無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 從直腸癌同步放化療放療療程第1 天開始，觀察組給藥方式：放療后使用美沙拉嗪栓劑(黑龍江天宏藥業股份有限公司,國藥準字H20065650)塞肛，0.5 g/次，2 次/d，塞肛時抬高臀部并變換體位，使其充分接觸直腸黏膜，聯合生理鹽水50 ml+ 小牛血清去蛋白提取物(錦州奧鴻藥業有限責任公司,國藥準字H20010762)400 mg，保留灌腸，1 次/d，5 次/周。對照組給藥方式：放療后使用美沙拉嗪栓劑塞肛，0.5 g/次，2 次/d，塞肛時抬高臀部并變換體位，使充分接觸直腸黏膜。一般用藥時間在當日放療結束后1 h 內給藥，至常規放射治療結束后1 周。兩組同時加強營養支持，少渣飲食，多餐少量，補充維生素及蛋白質。

1.3 觀察指標及評價療效 治療過程中，每周二查1次靜脈血送檢血清C反應蛋白(CRP)，觀察第1、2、3、4、5 周及放療結束后1 周兩組患者CRP變化；依據RTOG/EORTC 進行急性放射性直腸炎分級，見表2，比較兩組患者各級放射性直腸炎發生率；比較兩組因放射性腸炎中斷放療人數是否有差異。

表1 兩組患者基本資料(例，%)

表2 放射治療腫瘤組(RTOG)直腸毒性量表

1.4 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件對數據進行分析處理，計數資料比較進行卡方檢驗，計量資料先進行正態分布檢驗，若符合正態分布則進行兩個獨立樣本t檢驗，若不符合則進行秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者CRP水平與放化療療程的關系 治療后，隨著放療的進行，兩組患者CRP水平逐漸升高。放療第1周，兩組患者CRP水平比較差異無統計學意義(P=0.29)，從放療第2周開始，觀察組CRP水平低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3、圖1。

表3 兩組CRP水平與放療療程的關系(mg/dl)

圖1 C 反應蛋白隨時間變化趨勢

2.2 兩組患者各級放射性直腸炎發生情況比較 觀察組、對照組0級放射性直腸炎的發生率分別為75.4%、35.0%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組輕度(Ⅰ、Ⅱ級)放射性腸炎的發生率分別為15.8%、7.1%，對照組為31.6%、21.1%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組、對照組重度(Ⅲ級)放射性腸炎發生率分別為1.7%、12.3%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩組均未出現重度(Ⅳ級)放射性腸炎病例。觀察組、對照組的輕度(Ⅰ～Ⅱ級)放射性腸炎發生率分別為22.8%(13/57)、52.7%(30/57)，重度(Ⅲ～Ⅳ級)放射性腸炎發生率分別為1.7%(1/57)、12.3%(7/57)，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者放射性腸炎分級(例，%)

2.3 兩組患者因放射性直腸炎中斷放療情況比較 觀察組因重度放射性腸炎中斷治療的發生率為1.7%(1/57)，低于對照組的12.3%(7/57)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

放射性腸炎是腸道壁微血管損傷導致局部缺血而引起的炎性表現[8],發生損傷的可能性與總放療劑量、分割劑量和受照射的直腸體積有關[9]，也與全身營養狀態及全身疾病有關。經CAO/ARO/AIO-94研究[10]及NSABP R-04研究[11]之后，術前5-FU類同步放療是局部晚期低位直腸癌的標準治療方式，其最常見的不良反應之一是放射性直腸炎，部分患者因重度放射性直腸炎而不能耐受繼續治療。

小牛血清去蛋白提取物是從小牛血清中提取的去蛋白血液透析物，含有約30%的有機成分 (糖脂、寡糖、糖苷、多肽、氨基酸等)、碳水化合物、脂類代謝的中間產物和一些微量元素。其主要成分之一的磷酸肌醇寡糖可發揮胰島素受體后第二信使的作用，可活化細胞功能，促進肉芽組織增生，增加黏膜的血液供應，有修復潰瘍的作用[6]。該藥物最早用于血管病或糖尿病引起的周圍神經病變，隨著該藥物在臨床中應用增加，目前其也用于急性放射性黏膜損傷的治療。目前，多數研究小牛血清去蛋白治療急性黏膜炎都是注射用藥。本研究對小牛血清去蛋白提取物采取經灌腸給藥，使其接觸及吸收更充分。早在1975年，Mennie等[12]就發現阿司匹林能改善急性放射性腸炎的臨床癥狀，隨后Pobicp等[13]的研究也證實了這一觀點。美沙拉嗪栓劑為5-ASA類藥物，灌腸使用時因括約肌收縮容易壓入直腸內，在體溫下能迅速軟化或溶解于分泌液，逐漸釋放5-ASA，其作用于局部，使得病變部位藥物濃度高、吸收好且快，不良反應較小。

本研究結果表明，對照組單用美沙拉嗪栓劑的0級放射性腸炎的發生率為35.0%(20/57)，與國外未使用任何治療放射性直腸炎藥物的局部晚期直腸癌術前卡培他濱聯合放療研究結果(34.7%)[14]類似，此外，本研究中，對照組患者輕度(Ⅰ～Ⅱ級)、重度(Ⅲ～Ⅳ級)放射性腸炎的發生率分別52.7%(30/57)、12.3%(7/57)，接近于Hofheinz等[14]的試驗結果(53.3%、9.6%)，表明單用美沙拉嗪栓劑不能顯著改善放射性直腸炎，同時，與國外一些小樣本研究[15]結論一致。本研究中，使用小牛血清去蛋白聯合美沙拉嗪栓劑的觀察組，其0級放射性直腸炎的發生率為75.4%(43/57)，高于Hofheinz等[14]的結果(34.7%)，輕度(Ⅰ～Ⅱ級)、重度(Ⅲ～Ⅳ級)放射性直腸炎的發生率[22.8%(13/57)、1.7%(1/57)]低于Hofheinz等[14]的研究結果(53.3%、9.6%)。此外，直腸癌術前新輔助治療的觀察組因重度放射性直腸炎而中斷治療的發生率低于對照組，且兩組各級放射性直腸炎的發生率比較差異均有統計學意義，表明小牛血清去蛋白聯合美沙拉嗪栓劑灌腸局部給藥可以明顯改善中重度放射性直腸炎的癥狀，減少放射性直腸炎的發生。治療后2周～治療結束后1周，觀察組的CRP水平均低于對照組，說明小牛血清去蛋白聯合美沙拉嗪栓劑經肝門灌腸局部給藥的方式一定程度上可以降低炎癥因子。

綜上所述，小牛血清去蛋白聯合美沙拉嗪栓劑灌腸給藥較單用美沙拉嗪栓劑灌腸明顯減少了放射性直腸炎的發生，也降低了CRP水平，保證了治療的延續性，為臨床用藥提供了一種選擇。