丁苯酞聯合阿替普酶治療缺血性卒中臨床療效的觀察性研究

侯園園，梁志剛，孫旭文，楊紹婉，李冰，胡銀寶

急性缺血性卒中超急性期首選阿替普酶靜脈溶栓治療，但部分患者溶栓后出現病情加重或出現新發的神經功能缺損，可能與缺血再灌注損傷或動脈再閉塞相關[1-2]。丁苯酞有改善微循環，減輕氧化應激損傷等多種保護腦細胞的作用[3]。本研究的目的是分析丁苯酞聯合阿替普酶治療急性缺血性卒中的安全性和有效性。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象 回顧性連續納入2014年6月-2016年6月在青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院神經內科收治的阿替普酶溶栓的缺血性卒中患者的臨床數據。入組標準：①缺血性卒中，發病4.5 h內；②入院時存在神經功能缺損，1分≤NIHSS評分＜22分；③既往無卒中后遺癥，此次發病前無神經功能缺損癥狀；④符合靜脈溶栓指征，患者及家屬簽署溶栓知情同意書后行阿替普酶靜脈溶栓治療；⑤年齡≥18歲；⑥住院資料完整，包括一般資料、藥物治療記錄、入院、溶栓后14 d的NIHSS評分、溶栓后即刻及14 d影像學復查資料（CT或MRI）、溶栓后90 d隨訪資料（mRS評分和全因死亡）。

排除標準：①靜脈溶栓禁忌證；②嚴重心腎功能不全或其他器官功能衰竭者；③對阿替普酶、丁苯酞過敏的患者。

1.2 分組方法和病因分型 聯合治療組為阿替普酶靜脈溶栓+丁苯酞氯化鈉注射液治療14 d；阿替普酶組為阿替普酶靜脈溶栓患者，未聯合丁苯酞治療。比較兩組患者臨床資料的差異。

根據臨床和神經影像學的檢查結果，由2名有經驗的神經內科醫師進行急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型：大動脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）、小血管閉塞型（small-artery occlusion，SAO）、心源性栓塞型（cardioembolism，CE）、其他原因型[其他明確病因型（stroke of other determind cause，OC）和不明原因型（stroke of undermined cause，UND）。

1.3 治療方法 阿替普酶靜脈溶栓劑量為0.9 mg/kg，最大為90 mg，將總劑量的10%緩慢靜脈推注1 min，剩余90%靜脈微量泵勻速泵入，持續1 h。聯合治療組患者入院后開通雙靜脈通道靜脈溶栓同時靜滴丁苯酞氯化鈉注射液100 mL，給予丁苯酞氯化鈉注射液100 mL，bid靜脈滴注，持續14 d。兩組基礎治療相同，均在溶栓后24 h行顱腦CT或MRI檢查，排除出血轉化后，給予規范的抗血小板聚集、他汀類藥物和抗凝等基礎治療。

1.4 資料收集及評價標準 基線資料：收集入組患者年齡、性別、入院時血壓、溶栓前NIHSS評分、發病至溶栓時間等基線資料；吸煙、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動等既往病史；溶栓前癥狀加重：患者發病后至溶栓前原有癥狀加重或新癥狀出現。

有效性指標：溶栓后即刻和14 d的NIHSS評分。90 d mRS≤2分為預后良好，mRS＞2分為預后不良。

安全性指標：溶栓14 d出血轉化（梗死區域繼發性出血）及癥狀性出血（出血轉化導致NIHSS評分升高≥4分）[4-5]；90 d全因死亡。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料采用中位數和四分位數表示，組間比較采用非參數秩和檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗。對溶栓后預后的危險因素進行多因素Logistic回歸分析，以預后良好為因變量，發病時間＞3 h、年齡＞60歲、入院時收縮壓＞160 mm Hg、心房顫動、溶栓前NHISS評分＞10分、丁苯酞等作為自變量。計算OR值及95%CI。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較 205例入組患者中，阿替普酶組93例，聯合治療組112例。兩組患者的年齡、性別、入院時血壓、溶栓前NIHSS評分、發病至溶栓時間、血管危險因素、既往卒中史、溶栓前癥狀加重及TOAST分型等差異均無統計學意義（表1）。

2.2 聯合治療有效性分析 兩組溶栓后即刻NHISS評分差異無統計學意義。溶栓后14 d聯合治療組NIHSS評分低于阿替普酶組，差異有統計學意義。聯合治療組90 d預后良好率高于阿替普酶組，差異有統計學意義（表2）。

205例入組患者中，LAA患者85例，其中單獨阿替普酶治療38例，聯合治療47例；SAO患者75例，單獨阿替普酶治療33例，聯合治療42例；CE患者32例，單獨阿替普酶治療13例，聯合治療19例；其他亞型患者13例（因例數過少，不能進行有效的比較）。

按照不同類型進行分層分析，結果顯示在LAA型缺血性卒中患者中，聯合治療14d的NHISS評分低于單獨阿替普酶治療[（5.81±0.84）分vs（9.18±1.25）分，P=0.023]；90 d預后良好率高于單獨阿替普酶治療患者[30（63.8%）vs16（42.1%），P=0.045]。其余類型不同治療之間的神經功能恢復和90 d預后無顯著差異。

2.3 安全性評價 阿替普酶組與聯合治療組14 d出血轉化和癥狀性出血比例，90 d全因死亡率差異均無統計學意義（表3）。

2.4 影響腦缺血性卒中患者預后的單因素分析本研究中90 d預后良好患者133例，預后不良患者72例。單因素分析顯示性別、吸煙、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、既往卒中病史、溶栓前癥狀加重、溶栓后出血轉化與90 d預后無關。缺血性卒中靜脈溶栓患者發病時間＞3 h、年齡＞60歲、入院時收縮壓＞160 mm Hg、心房顫動、溶栓前NHISS評分＞10分、使用丁苯酞與患者90 d預后有關（表4）。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組患者溶栓治療患者臨床預后

表3 兩組患者溶栓治療后出血率及90 d死亡率比較

表4 缺血性卒中患者90 d預后影響因素的單因素分析

表5 缺血性卒中患者90d預后影響因素的多因素分析

2.5 影響缺血性卒中溶栓患者預后的多因素分析 將單因素分析中與90 d預后相關的因素作為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示：年齡＞60歲、入院時收縮壓＞160 mm Hg、溶栓前NHISS評分＞10分是90 d預后良好的獨立危險因素；使用丁苯酞注射液是預后良好的保護因素（表5）。

3 討論

缺血性卒中急性期及時挽救缺血半暗帶極其重要，溶栓時間窗內給予靜脈溶栓可實現血管再通，恢復缺血腦組織血流，挽救缺血半暗帶腦細胞，使梗死面積減小[6-7]。但溶栓治療后有部分患者出現腦血管再閉塞或腦組織缺血再灌注損傷[1-2]。丁苯酞具有血管保護和神經保護作用，目前國內有文獻報道小樣本的缺血性卒中溶栓患者急性期應用丁苯酞安全性好，有一定療效，但是沒有確切描述丁苯酞和阿替普酶聯合使用的時間[8-9]。

本研究回顧性分析急性缺血性卒中行靜脈溶栓患者，分為使用丁苯酞注射液的聯合治療組及未使用丁苯酞注射液的單純阿替普酶組。治療后14 d聯合治療組神經功能改善優于阿替普酶組。溶栓后90 d，聯合治療組預后良好率高于阿替普酶組。以上結果提示丁苯酞聯合阿替普酶治療超急性期缺血性卒中患者的近期臨床預后較單純阿替普酶治療更優。其有效機制可能為靜脈溶栓后腦組織發生缺血再灌注，丁苯酞通過保護線粒體，抑制細胞凋亡，減輕內質網應激，抑制炎癥因子，改善微循環及側支循環，保護血腦屏障等多靶點作用機制保護腦神經細胞[10-20]。

TOAST分型主要沿用哈佛卒中登記分型和美國國家神經疾病與卒中研究所卒中數據庫的分型標準[21-22]。本研究中根據TOAST分型將患者分為大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型、心源性栓塞型和其他原因（包括其他明確病因型和不明原因型）4個亞組。除其他原因亞組患者例數較少，不能進行有效比較外，將其余3組患者治療14 d及90 d后臨床療效進行同組間比較，結果顯示，大動脈粥樣硬化型聯合治療患者的神經功能改善及預后良好率高于單純阿替普酶治療者，差異有統計學意義，其余2種亞型的不同治療對預后和神經功能改善無顯著差異。結果提示缺血性卒中給予丁苯酞注射液聯合靜脈溶栓的患者可能具有更好的臨床預后，特別是在大動脈粥樣硬化型缺血性卒中患者中。

靜脈溶栓能使閉塞血管迅速再通，根據臨床統計資料顯示，急性缺血性卒中實施溶栓治療過程中有3%～6%的患者可出現出血轉化[23-24]。在臨床試驗和前瞻性卒中登記研究中，應用標準劑量阿替普酶溶栓治療后，癥狀性出血的發生率為1.7%～8.8%[25]。本研究中，溶栓后14 d聯合治療組和阿替普酶組癥狀性出血及出血的發生率均低于上述其他研究，可能與研究中納入輕型卒中患者較多有關，這也是結果中患者預后良好率較高的原因之一。丁苯酞注射液對溶栓后缺血再灌注損傷具有保護作用，本研究顯示兩組溶栓后出血轉化的發生率差異無統計學意義，說明阿替普酶聯合丁苯酞注射液治療缺血性卒中患者有良好的安全性。

缺血性卒中患者預后受多種因素影響，多因素相關分析發現，除了丁苯酞為溶栓的缺血性卒中患者預后的保護因素外，年齡＞60歲、入院時收縮壓＞160 mm Hg、溶栓前NHISS＞10分是預后的獨立危險因素，提示有上述因素的患者預后較差。

本研究的局限性為回顧性、單中心、樣本量不大，病例的選擇及電話采集90 d近期預后情況可能存在偏倚，未收集到3個月以后的遠期預后資料，因此課題組正在進行前瞻性研究，以進一步驗證丁苯酞聯合阿替普酶治療缺血卒中的有效性和安全性。

【點睛】本文回顧性的在病例對照組中探討了丁苯酞在急性缺血性患者溶栓是聯合應用的安全性和有效性，結果發現丁苯酞可以進一步改善溶栓患者的神經功能，并改善溶栓后90 d預后。