原發性干燥綜合征神經系統損害臨床特點

劉錚，張文，周蕾△

原發性干燥綜合征（pSS）是以外分泌腺受累為主要特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病。除涎腺、淚腺受損外，還可表現為全身性多系統受累［1］。平均20%［2-3］的pSS 患者可合并神經系統損害，外周神經系統（PNS）及中樞神經系統（CNS）均可受累［2，4-5］。PNS損害中多發性神經病、多發性單神經炎、感覺運動神經障礙及顱神經病變均有報道［2,4］。CNS 損害中多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）、癲癇、認知障礙和腦梗死等均有報道［2，4-5］。目前pSS患者神經系統損害發病機制尚不明確，多數患者病情嚴重，致殘率高，部分患者積極治療后預后仍不佳?，F階段國內關于pSS患者神經系統損害研究較少，本文旨在通過回顧性分析pSS 合并神經系統損害患者人口學特征、臨床表現、實驗室檢查和影像學檢查等進一步明確pSS 患者神經系統損害的特征，做到疾病早診斷，減少誤診和漏診率。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2014年6月—2018年12月32例天津醫科大學總醫院（18例）和北京協和醫院風濕免疫科（14例）資料完整的pSS合并神經系統損害患者，所有患者均符合2002年美國-歐洲共識小組（AECG）的pSS 分類標準。排除感染、腫瘤、代謝性腦病及合并其他自身免疫病的患者。

1.2 研究方法 回顧性分析神經系統損害的pSS 患者的人口學特征、臨床特點、實驗室檢查及影像學檢查結果。實驗室檢查包括血常規、尿常規、肝腎功能、紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、抗核抗體（ANA）、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、類風濕因子（RF）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、抗水通道蛋白4（AQP4）抗體、肌電圖、視覺誘發電位（VEP）、腦干聽覺誘發電位（BAER）和體感誘發電位（SSEP）及腦脊液檢查等。影像學檢查包括頭部和脊柱的磁共振成像（MRI）、胸部高分辨CT、肺功能及腹部B超等。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，分類變量則采用例（%）進行描述，組間比較采用Fisher 確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者人口學特征 32例pSS 患者中，女30例（93.8%），男2例（6.2%），年齡19～72 歲，平均（46±12）歲。32例患者中各有16例（50%）分別以神經系統和干燥癥狀損害為首發癥狀。其中13例（40.6%）患者僅伴有PNS 損害，10例（31.3%）僅伴有CNS 損害，9例（28.1%）同時合并兩種損害（CNS-PNS）；伴有PNS 損害的患者共22例（68.8%），伴有CNS 損害的患者共19例（59.4%）。

2.2 腺體表現 32例患者中，16例（50%）以干燥癥狀為首發癥狀。28例（87.5%）有持續口干（其中1例表現為成年后反復腮腺腫大），21例（65.6%）有眼干癥狀，14例（70%）Schirmer 試驗陽性。16例患者行唾液腺發射型計算機斷層掃描（ECT）為陽性。9例患者行腮腺造影均為陽性。8例患者行唇腺活檢，所有患者的活檢病理結果均為陽性，均可見淋巴細胞浸潤灶。

2.3 神經系統損害 PNS 損害中最常見的是多發性神經病變（18.8%），其次為面神經損害（15.6%）；CNS 損害中最常見的是NMOSD（18.8%），其次為多發性硬化及腦梗死（均為12.5%），見表1。

2.4 pSS神經系統損害患者的其他腺體外表現 32例患者中，10例（31.3%）伴有關節痛，6例（18.8%）有雷諾現象，2例（6.3%）伴有發熱，2例（6.3%）伴有皮疹，11例（34.4%）伴有肺間質病變，4例（12.5%）伴有腎小管酸中毒。

2.5 實驗室檢查 20例（62.5%）IgG 升高，14例（51.6%，14/27）RF陽性，26例（81.3%）ESR升高，6例（20.7%，6/29）CRP 升高。ANA 均為陽性，其中14例（43.8%）患者ANA 滴度＞1∶1 000，抗SSA 均為陽性，而25.9%患者（7/27）抗SSB 陽性。9例（28.1%）補體C3下降，12例（37.5%）補體C4下降，1例（3.1%）白細胞減低及2例（6.3%）血小板減低。6例視神經脊髓炎患者中5例行抗AQP4 抗體檢查，4例為陽性。15例行腦脊液檢查的患者中11例（73.3%）異常。3例腦脊液壓力升高，6例腦脊液蛋白升高，1例白細胞升高；2例氯化物減低；7例患者行寡克隆區帶檢查，4例表現為陽性。

2.6 pSS 患者 PNS、CNS 及 CNS-PNS 損害基線特征比較 3組中肺間質病變CNS組最低（P=0.013）。3組間伴有雷諾現象的患者差異無統計學意義（P=0.061），但是PNS組伴有雷諾現象的患者多于CNS組（P=0.046）。其余基線特征差異無統計學意義，見表2。

Tab.2 Comparison of baseline features between pSS patients with PNS,CNS and CNS-PNS lesions表2 pSS患者PNS、CNS及CNS-PNS損害基線特征比較例（%）

3 討論

本研究中，患者性別比例和年齡水平與國內外報道基本一致［2，5-6］。50%患者首發癥狀表現為神經系統損害，低于之前研究［2］，但也表明了在一些pSS患者中神經系統比外分泌腺更容易受損，強調在出現神經系統損害的中年女性患者中積極篩查有無外分泌腺體損害的重要性。本研究中40.6%患者表現為PNS 損害，31.3%表現為CNS 損害，28.1%表現為CNS-PNS共同損害，均與之前報道大致相同［3］，證明pSS患者神經系統損害中PNS損害更多見。

本研究中多發性神經病是PNS最常見的表現類型，主要表現為感覺異常，其次為多發單神經炎，與之前的報道相同［2-3］。多發性神經病和多發性單神經炎的高患病率表明了PNS神經系統受累的主要發病機制可能與淋巴細胞浸潤和血管炎相關的背根神經節細胞破壞有關［3-4］。本研究結果中，顱神經損害中最常見的是三叉神經和面神經損害導致三叉神經痛和面神經麻痹，與文獻報道相同［2］。目前研究認為三叉神經和面神經損害分別由神經節細胞炎和血管炎引起［3］。

既往研究報道pSS患者CNS損害最常見的是多發性硬化［2］，本研究中最常見的類型是NMOSD，占19%。由于脊髓病理極難獲取，臨床表現及影像學檢查敏感度及特異度受限，很難將兩種疾病徹底區分開［7］，故曾經認為NMOSD是多發性硬化的一種變異型［8］。目前根據NMOSD的自身免疫性疾病特征，認為其是一種獨立的臨床疾病，發病機制主要與體液免疫有關，抗AQP4 抗體是其特異性血清標志物［8］。多項研究表明，與AQP4不同，AQP5、AQP8和AQP9 是通過影響唾液腺和淚腺功能參與pSS 發?。?］。許多學者推測pSS相關NMOSD發病機制可能是pSS通過產生自身抗體或其他炎癥機制破壞血腦屏障從而促進血液中抗AQP4抗體進入中樞神經系統；或者其均以血管炎的方式致?。?0］。本研究6例NMOSD患者中，5例行抗AQP4抗體檢查，4例陽性，1例陰性。所以，本研究結果與以往不同的主要原因可能是對NMOSD 的發病機制及臨床表現有了更加系統全面的認識，NMOSD患者若有抗SSA抗體陽性或訴有口干眼干等腺體癥狀，應積極進行口腔和眼科的腺體功能篩查。

多項研究顯示合并PNS損害與合并CNS損害的患者相比，多伴有皮疹、雷諾現象、肺部受累（主要為肺間質病變）、血液系統損害、高丙種球蛋白血癥和補體減低等，而且合并神經系統損害的pSS 患者肺部受累（28.6%，4/14）明顯高于無神經系統損害的pSS 患者（6.3%，5/79）［2,5］。目前尚少見中國患者PNS損害和CNS損害臨床特征異同的研究。與國外研究結果相同，本研究中PNS 損害患者的雷諾現象和肺間質病變患病率明顯高于CNS損害的患者。目前尚鮮見PSS患者PNS損害和肺間質病變之間聯系的相關研究，推測可能與淋巴細胞浸潤等有關，需要更多發病機制相關研究進一步證實。

由于本研究所有患者均來自風濕免疫科并且為小樣本量研究，故統計時可能存在偏倚，為更加系統全面地總結我國pSS 患者神經系統損害的臨床特點，有必要開展多中心、大樣本量的前瞻性研究。綜上所述，pSS合并神經系統損害并不罕見，應加強對疾病的認識，對可疑病例進行積極檢查，以便早期發現早期干預，提高患者的預后及生活質量。