不同血液凈化方式治療毒蕈中毒的臨床觀察

丁文飛 吳蔚樺 文莉 李麗 高利超 秦建華 曹靈 歐三桃

西南醫科大學附屬醫院腎病內科（四川瀘州646000）

毒蕈中毒（poisonous mushroom poisoning，PMP）是農村中常見的危急重癥，誤食毒蕈后?？梢鸶?、腎、心、血液系統等器官損傷［1-2］。然而毒蕈種類及含毒素類型多且復雜，部分毒素毒性較強，且各毒素毒理學機制各異，目前臨床上針對PMP 的毒素尚無特效的解毒劑［3-4］。常有部分患者發生PMP 后不能及時發現或就診，盡管及時就診予以積極搶救治療，但常規搶救治療措施也難以快速、有效清除血液中的毒蕈毒素，阻止毒素對各器官的損傷。血液凈化是目前治療PMP 唯一有效的方法，但血液凈化方式有多種，每種血液凈化方式都存在各自特有的優勢與劣勢，本研究通過比較血液透析（hemodialysis，HD）、血液灌流（hemoperfusion，HP）、血漿置換（plasma exchange，PE）以及HP+HD、PE+HD 及PE+HP 聯合方法治療PMP 患者，觀察不同血液凈化方式治療PMP 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2013年3月至2018年3月因PMP 就診于西南醫科大學附屬醫院伴有中毒性肝炎或腎損傷、心肌炎、凝血功能異常的患者184 例，所有患者既往均否認肝、腎功能不全基礎疾病，發病前均有食用自采野生鮮蘑菇病史，具體毒蕈種類不詳。食用量為200 ～500 g 之間，食用后6 ～24 h 發病，就診時間：8 ～48 h。所有患者根據不同血液凈化治療方式分為HD 組（n=18）、HP組（n = 25）、PE 組（n = 53）、HP + HD 組（n = 22）、PE+HD 組（n=27）、PE+HP 組（n=39）；其中HD組、HP + HD 組及PE + HD 組存在腎臟損傷，HP組、PE 組及PE+HP 組無腎臟損傷；各組之間性別比例、年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法所有患者均予以洗胃、導泄、保肝、護腎、補液等內科綜合治療，HD 治療每日或隔日進行，PE 每次置換血漿1 000～2 000 mL，HP + HD組及PE + HD 組先行HP 或PE 治療后再行HD 治療，PE + HP 組先行PE 治療后立即行HP 治療；觀察以上不同血液凈化方式治療7 d 后HD 組、HP +HD 組及PE+HD 組腎功能變化，包括肌酐（Crea）、尿素（Urea）；PE 組、HP 組及PE + HP 組肝功能包括門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、結合膽紅素（DBIL），凝血功能包括血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT），心肌酶包括肌酸磷化脢-同功脢（CK-MB）、肌紅蛋白的指標變化情況，系統評價HD、HP、PE、HP + HD、PE + HD、PE + HP 治療方式在PMP 中的療效。

1.3 統計學方法采用SPSS 24.0 軟件包進行統計學分析，所有數據均采用均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，率的比較采用檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PMP患者住院時間及預后見表1。PE+HP組相比于其余5 組的治療效果最好，PE + HP 組平均住院時間明顯短于HP 組與PE 組（P ＜0.05）。病死率最低，差異有統計學意義（P ＜0.05）。

2.2 PMP 患者肝功能、凝血功能、心肌酶等指標變化 PE + HP 組、HP 組及PE 組治療7 d 后，血ALT、AST、TBIL、DBIL、PT、APTT、CK-MB 及肌紅蛋白水平均較前明顯下降（P ＜0.05）；其中在改善ALT、AST、TBIL、DBIL、CK-MB、肌紅蛋白等方面，PE + HP 組治療效果明顯優于PE 組及HP 組（P ＜0.05），而HP 組與PE 組之間除了血AST 及肌紅蛋白外差異均無統計學意義（P ＞0.05）；在改善PT、APTT 方面，PE + HP 組及PE 組較HP 組效果明顯（P ＜0.05），而PE+HP 組與PE 組之間差異無統計學意義（P ＞0.05），見表2。

表1 各組住院天數及預后比較Tab.1 Comparison on gender，age，hospital stay and prognosis in different groups ±s

表1 各組住院天數及預后比較Tab.1 Comparison on gender，age，hospital stay and prognosis in different groups ±s

注：adP＜0.05 vs.HD 組；bP＜0.05 vs.HP 組；cP＜0.05 vs.PE 組

分組HD 組HP 組PE 組HP+HD 組PE+HD 組PE+HP 組例數18 25 53 22 27 39性別（男/女，例）11/7 15/10 30/23 13/9 16/11 19/20年齡（歲）42.11±17.08 40.84±20.04 44.87±16.66 40.91±18.76 46.01±16.63 38.21±21.19住院天數（d）16.50±6.58 14.76±5.58 13.51±5.21 13.14±4.91a 12.31±4.45a 11.26±4.97bc死亡例數［例（%）］11（61.11）7（28.00）12（22.64）9（40.91）8（29.60）d 6（15.38）

表2 各組治療前后肝功能、凝血功能及心肌酶比較Tab.2 Comparison on liver function，coagulation function and myocardial enzymes in different groups before and after treatment ±s

表2 各組治療前后肝功能、凝血功能及心肌酶比較Tab.2 Comparison on liver function，coagulation function and myocardial enzymes in different groups before and after treatment ±s

注：aP＜0.05，治療前后比較；bP＜0.05，與PE+HP 組治療后比較；cP＜0.05，與HP 組治療后比較

ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）DBIL（μmol/L）PT（s）APTT（s）CK-MB（μg/L）肌紅蛋白（μg/L）PE+HP組治療前1 767.04±1 249.53 1 520.95±1 087.27 46.83±25.27 32.07±22.06 24.13±9.88 56.32±24.32 6.50±8.19 272.11±309.9治療后187.36±113.15a 35.68±14.47a 13.44±4.57a 7.38±3.54a 12.85±2.05a 34.62±3.86a 0.27±0.31a 46.39±35.08a HP組治療前1 353.01±871.12 1 053.06±569.26 40.01±18.58 25.23±10.93 21.39±8.51 48.57±12.54 4.89±4.41 220.60±192.32治療后344.66±162.24ab 121.40±141.17ab 21.34±11.39ab 11.54±4.85ab 14.66±2.55ab 39.20±6.28ab 1.05±1.24ab 93.23±51.08ab PE組治療前1 651.74±1 128.69 1 449.57±931.86 44.11±17.49 28.50±15.22 20.43±7.2 53.49±15.5 5.89±7.56 186.65±210.81治療后295.93±196.98ab 73.22±68.74abc 17.31±6.78ab 9.87±4.81ab 13.24±2.26ac 33.89±5.17ac 0.77±1.31ab 67.01±42.25abc

2.3 PMP 患者腎功能指標變化HD 組、HP+HD組及PE+HD組治療7 d后，血Crea、Urea水平均較前明顯下降（P ＜0.05），其中HP+HD組及PE+HD組血Crea、Urea下降幅度明顯高于HD組（P ＜0.05）。

表3 各組治療前后血清Crea、Urea 水平比較Tab.3 Comparison on serum Crea and Urea levels before and after treatment in different groups ±s

表3 各組治療前后血清Crea、Urea 水平比較Tab.3 Comparison on serum Crea and Urea levels before and after treatment in different groups ±s

注：aP＜0.05，治療前后比較；bP＜0.05，與HD 組治療后比較

Crea（μmol/L）Urea（μmol/L）HD 組治療前467.6±338.64 20.31±9.87治療后279.86±201.01a 13.05±6.49a HP+HD 組治療前531.16±407.66 23.57±15.74治療后184.78±127.38ab 9.86±6.61ab PE+HD 組治療前492.58±345.28 22.07±11.02治療后166.18±134.39ab 8.82±4.59ab

3 討論

毒蕈毒素常為中、大分子量物質，毒性作用較強，其作用機制主要是毒物原型或中間代謝產物的直接毒性作用和過量蓄積［5-6］，故其治療關鍵除了停止攝入毒性食物外，需要盡早清除體內所有有害的毒物原型及其中間有毒代謝產物，而所有的這些毒素或致病物質大部分游離于血漿或與血漿蛋白結合［7］。

PE 可直接替換含有毒素或致病物質的血漿，在短時間內非選擇性地去除與血漿吸附的大分子毒性物質，并補充一定的免疫球蛋白、凝血因子以及其他有益的生物活性物質，阻斷惡性循環，促進損傷器官功能恢復［8］。HP 是以吸附作用原理來完成對內、外源毒素的清除，其吸附譜廣泛，對血液中高脂溶性、高蛋白結合率及較小分布容劑的毒物有較好的吸附清除作用［9］；目前PE 及HP 均被廣泛報道應用于PMP 患者的治療［10］，但二者聯合運用治療PMP 患者研究較少。REEVES 等［11］及SCHUTT 等［12］建議那些來勢兇猛、毒物種類又不明的患者應及早進行PE 治療，尤其是血濃度高、毒性大、與血漿蛋白結合率高的毒物中毒效果更好。KIESLICHOVA 等［13］及AHISHALI 等［14］均認為PE 改善PMP 患者器官損傷有明顯優勢，可明顯降低病死率；但PE 治療時間相對較短（1～2 h），只能間斷清除血漿中的毒物原型及其代謝產物，對彌散分布在血管外的中、小分子毒性物質清除效果差，易引起反跳；HP 也有飽和傾向缺點，但無利用濃度梯度，可以在很低的血藥濃度下進行；本研究發現PMP 患者行PE、HP 及PE 聯合HP 治療7 d后，肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL）、凝血功能（PT、APTT）、心肌酶（CK-MB、肌紅蛋白）等均能得到明顯改善，其中PE 聯合HP 治療雖不能明顯降低PMP 患者病死率，但二者能優勢互補，能更快、迅速有效清除體內結合與游離毒蕈毒素及其代謝產物，早期阻斷毒蕈毒素對各器官的損害，促進各損害器官的恢復，降低平均住院時間，與謝瑩等［15］及LU 等［16］等的研究結果一致；這可能與PMP 患者先行PE 治療至血中毒素濃度快速降低后繼續行HP 進一步鞏固治療有關。

目前我國PMP 分型主要根據毒素累及的臟器及臨床表現分為：胃腸炎型、中毒性肝炎型、溶血型、神經精神型。很多臨床觀察發現PMP 患者能合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）［17-18］，且以毒蕈毒素對腎小管的直接毒素作用為主［19］，而HD 治療能明顯改善PMP 患者腎功能［20］。本臨床觀察中184 例PMP 患者有67 例并發AKI，僅予以常規HD 治療后，血Crea、Urea 水平較前明顯下降，但經過7 d HD 治療，患者血Crea、Urea 水平仍較高，病死率很高（61.11%），出院后少部分患者甚至需要長期維持性透析治療，這可能是因為大部分毒蕈毒素都是中、大分子的蛋白結合毒素［21］，而HD 對此清除能力有限，導致高濃度的毒蕈毒素長時間留置在血液中，這勢必會導致腎功能進行性損傷甚至引起不可逆的慢性腎衰竭，住院時間及病死率大大增加。本研究在PMP 初期及時行PE或HP 治療快速降低血液中、大分子毒蕈毒素及代謝產物后，再行HD 治療清除小分子代謝產物并維持體內內環境穩定，發現在相同時間內血Crea、Urea 水平下降速度明顯快于單純的HD 治療，住院時間更短，病死率也更低。因此，合并腎功能損傷的PMP 患者，筆者推薦PE 或HP 聯合HD 治療，至少在改善腎功能方面能取得事半功倍的效果。

目前血液凈化是PMP 患者唯一可能有效的治療方法，但血液凈化方式多種多樣，結合各種血液凈化方式的優缺點，PE 聯合HP 治療能優勢互補，合并腎損傷的PMP 患者若能進一步聯合HD 治療，能更快、迅速阻斷毒蕈毒素對肝、腎、心等器官功能損害。本研究為單中心小樣本回顧性研究，發現合并腎損傷的PMP 毒患者，肝功能、凝血功能等進行性加重，病死率高，故沒有針對除了腎功能以外的指標作分析。筆者希望進一步設計多中心大樣本容量以觀察合并肝、腎功能損傷的多器官功能衰竭患者不同血液凈化方式的治療效果。