急性多發性腦梗死患者血栓形成與Cys C、血漿MIF相關性分析

史亞玲，吳松笛， 藺雪梅，職瑾，曹歡，逮青麗，王清

(西安市第一醫院神經內科，陜西 西安 710002)

隨著我國經濟的快速發展、人們生活水平的提高以及人口老齡化的加重，心腦血管疾病的發病率正在逐年增加，而腦卒中是最為常見的心腦血管疾病之一。在我國每年大約有250萬的新發腦卒中病例，大約有165萬的患者因此病死亡，現已逐漸超越心臟病稱為影響我國居民生命健康的又一大疾病[1]。部分腦卒中患者會出現腦血栓、腔隙性腦梗死及腦栓塞等，均被稱為腦梗死，而急性多發性腦梗死(acute multiple brain infarction，AMBI)在其中占有的比例最高，多發于50歲左右的中老年患者，是臨床上最為常見的神經系統疾病[2]。研究[3]顯示，AMBI一般患有不同程度的腦部血液循環障礙，發病機制為在不同因素的影響下，血管內不形成血栓，堵塞血管，造成患者腦部組織缺氧缺血，進而軟化壞死。AMBI發病初期會出現諸如眩暈、肢體麻木無力、頭痛、頭暈等前驅癥狀，隨著病情的發展會發生失語、偏盲、下肢深靜脈血栓(DVT)、肢體感覺障礙以及偏癱等神經功能的缺失[4]。其中，DVT是AMBI患者最為常見的并發癥，DVT是肢靜脈系統中流動的血液發生非正常性的凝結聚集成凝血塊，形成血栓，臨床多表現為疼痛、腫脹、行走時疼痛增加以及組織張力升高。隨著病情的逐步進展，血栓逐漸蔓延，造成患者深靜脈的回流受阻，會一定程度造成患者患側肢筋膜室綜合征以及腫脹的發生，嚴重者甚至造成患側肢體組織壞死以及偏癱，加重AMBI病情，嚴重影響患者的生活質量[5]。研究顯示，AMBI患者并發下肢靜脈血栓與血清Cys C以及血漿MIF水平關系密切。故本文探討AMBI患者并發下肢靜脈血栓與Cys C、血漿MIF相關性，并分析其對患者預后的影響，為AMBI患者并發下肢靜脈血栓的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇西安市第一醫院2016年1月至2018年1月收治的156例AMBI患者作為研究對象，按照是否并發下肢靜脈血栓將其分為對照組(n=96，多發性腦梗死患者)和觀察組(n=60，多發性腦梗死并發下肢靜脈血栓患者)，兩組患者在年齡、性別、合并癥以及梗死部位等一般資料方面比較，差異無統計學意義，具有可比性(P<0.05)。見表1。

1.2 診斷標準

參考第四屆全國腦血管病學術會議中《關于急性腦梗塞的診斷標準》[6]，具體如下：(1)病情呈現階段式的進展，同時伴有不同程度的錐體束征、感覺障礙、偏癱偏盲等皮質功能障礙；(2)有椎-基底動脈系統或頸內動脈系統體征癥狀；(3)伴有全身或者部分神經功能缺損、抑郁等情緒改變以及認知功能障礙；(4)無相關影像學責任病灶癥狀持續24 h，或者有相關影像學責任病灶癥狀持續時間不限；(5)MRI/CT腦部檢測，呈現多發性梗死病變。

表1 兩組患者基線資料比較

1.3 納入和排除標準

納入標準：(1)符合上述診斷標準者；(2)無明顯意識障礙；(3)美國國立衛生院神經功能缺損量表(NIHSS)評分≥4分者；(4)此研究經本院醫學倫理委員會批準；(5)患者及家屬同意并積極配合本次研究，簽署知情協議書。排除標準：(1)CT檢查禁忌以及溶栓治療禁忌者；(2)動脈瘤、動靜脈畸形以及顱內腫瘤者；(3)有蛛網膜下腔出血等相關腦出血史者；(4)合并有嚴重心肝腎功能障礙者；(5)亞急性、急性細菌性心內膜炎患者；(6)合并有顱腦外傷、甲狀腺疾病以及嚴重感染者；(7)妊娠哺乳期患者；(8)依從性差，中途退出者。

1.4 方法

(1)血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平測定：于患者入院后第2天清晨(發病時間<72 h)，抽取患者的5 mL空腹靜脈血，通過離心機(Ortho BioVue；強生(上海)醫療器材有限公司)在離心半徑為10.5 cm、轉速3 000 r/min條件下，離心10 min，取其上清液，冰箱-75℃條件下保存，待測。其中血清MIF、MMP-9水平采用酶聯免疫吸附法進行測定，試劑盒購于上海廣銳生物科技有限公司，操作方法嚴格按照說明書執行；采用AU5800系列全自動生化分析系統(貝克曼庫爾特)對血清Hcy水平測定，血清Cys C采用免疫比濁法測定。(2)日常生活能力(Barthel指數)評分：可以對患者日常生活能力進行評定，生活能力越強分值越高。(3)神經功能缺損評分[6]：參考美國國立衛生院神經功能缺損評分系統(NIHSS)，包含有意識水平、凝視、視野、面癱、上下肢運動、共濟失調、感覺、語言、忽視癥、構音障礙等內容。總分42分，分值越高，神經功能缺損越重。其中0～1分為正常功能缺損；1～15分為輕度功能缺損；15～20中度功能缺損；20～42為重度功能缺損。(4)改良Rankin量表評分[7]：對觀察組患者的預后采用改良Rankin量表進行評估，其中mRS分值3～6分時為預后不良，mRS分值0～2分時為預后良好，另外當患者死亡時，mRS分值為6。根據Rankin量表評分，將觀察組患者分為預后不良組(n=37)和預后良好組(n=23)，分析兩組患者的入院時血清Cys C、MIF、Hcy以及MMP-9水平差異。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者入院時血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平比較

與對照組相比，觀察組患者入院時的血清Cys C、Hcy、MMP-9、MIF水平均明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別Cys C(mg/L)MIF(pg/L)Hcy(μmol/L)MMP-9(μg/L)對照組(n=96)1.06±0.15101.57±68.1614.39±2.68172.42±45.26觀察組(n=60)1.29±0.17124.31±67.2518.64±2.81212.58±51.27t值8.8482.0449.4585.121P值<0.010.021<0.01<0.01

2.2 AMBI并發下肢靜脈血栓與上述指標相關性分析

對于AMBI并發下肢靜脈血栓的血清相關指標采用采用Spearman’s 等級檢驗進行相關性分析，血清Cys C、Hcy、MMP-9、MIF水平與其呈現正相關，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3AMBI并發下肢靜脈血栓與上述指標相關性分析

2.3 兩組患者入院時NIHSS、Barthel指數變化

入院時觀察組患者的NIHSS評分明顯高于對照組，Barthel指數明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者入院時NIHSS、Barthel指數變化

2.4 不同預后患者入院時的血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平比較

與預后良好組相比，預后不良組患者的血清Cys C、Hcy、MMP-9水平均明顯升高，血清MIF水平明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表5。

組別Cys C(mg/L)MIF(pg /L)Hcy(μmol/L)MMP-9(μg/L)預后良好組(n=23)1.17±0.14108.85±54.3716.55±2.47198.65±46.37預后不良組(n=37)1.36±0.18136.37±65.3220.03±2.85223.10±49.82t值4.3111.7644.8321.897P值<0.010.042<0.010.031

3 討論

AMBI患者病情多較為危重，臥床比例較重，多易發DVT，并加重急性腦梗死的病情[8]。調查顯示，DVT與AMBI存在類似的危險因素，其中血脂異常是DVT和AMBI的主要誘因以及危險因素；吸煙可以造成患者纖維蛋白原水平以及血小板聚集性增加；糖尿病可以一定程度損傷患者內皮功能；高血壓可以機械性地損傷患者的血管內皮，機體合成自由基能力增加，增加白細胞粘附的強度[9]。除此之外，AMBI患者多出現大面積的梗死水腫，利尿脫水藥物的大劑量應用，可以對液體的入量進行很好的限制，患者球麻痹或者昏迷時，會出現液體攝入不足以及吞咽困難，從而引起不同程度的血容量不足，促使血液處于高凝狀態。另外，AMBI患者出現大面積多處腦梗死，常常會由于導尿、臥床、嗆咳、昏迷等，誘發尿路以及肺部感染，進而使患者內皮損傷的程度加重，誘發DVT的發生[10]。AMBI患者多出現肢體功能障礙，制動患肢，肌肉泵對下肢血液進行擠壓，降低下肢靜脈血液流速，形成渦流，內源性凝血系統被激活，血小板逐漸向邊流流動，促進DVT的形成，加重腦梗死病情。

MIF是機體內一種多效能且高度恒定的細胞因子，由于其特殊結構，既是一種激素，也是一種細胞因子。研究顯示MIF具有多方面的功能，可以對巨噬細胞的趨化作用產生抑制，對機體免疫調節功能作用重大。另外，MIF還是一種糖皮質激素和垂體激素的負反饋調節劑，對機體內氧化還原反應以及互變異構反應具有較好的催化作用[11]。AMBI動脈粥樣硬化是其主要的病理特征，在誘發DVT病發過程中作用顯著。而MIF可以通過對巨噬細胞的游走進行抑制，局部炎癥反應加劇，對動脈粥樣硬化具有很好的促進作用，還可以使細胞粘附因子的合成分泌量增加，粘附因子在血管平滑肌以及血管內皮細胞中存在時，也可以一定程度增加機體MIF含量，在動脈粥樣硬化具有一定的促進作用[12]，故與AMBI并發DVT呈現正相關。MMP-9可以對細胞外基質產生較好地降解作用，使平滑肌細胞發生遷移，影響梗死患者斑塊的穩定性，另外其還可以對患者血腦屏障產生破壞作用，炎癥反應加劇，加重腦損傷，進而促進DVT的形成[13]。血清Cys C水平的升高引發AMBI并發DVT，可能是由于其參與炎癥反應以及血管損傷的整個過程，Cys C可以對抗蛋白酶和血管壁蛋白酶的平衡進行調節，而其中蛋白酶K對于主動脈彈力層破裂的作用顯著，血管壁發生損傷后，可以促進組織蛋白酶反應的加劇、損傷炎性因子，血清Cys C水平增加調控抑制劑與蛋白酶的平衡，是AMBI的重要危險因素，誘導DVT的形成。文中預后結果提示，預后較差的AMBI并DVT患者可能是由于機體炎癥狀態相對較重，對多處腦血管組織損傷較重，進而下肢靜脈血栓狀態嚴重，對預后產生影響[14]。研究顯示，血清MIF水平參與腦梗死患者神經功能損傷作用，其可以對糖皮質激素的抗炎作用產生抑制作用，增加細胞中NF-kB含量，誘導更多的炎癥因子產生，加重炎癥反應以及腦損傷[15-16]，患者神經功能以及日常生活能力相對較差。

綜上所述，AMBI并發下肢靜脈血栓患者血清Cys C、MIF水平相對較高，神經功能損傷以及日常生活能力較差，且血清Cys C、MIF水平的升高與患者預后不良關系密切。