嬰幼兒喘息患者的肺功能評估及相關藥物干預有效性研究

孔亞麗， 連鵬強， 安妮， 鄭平， 曾志涌

由于嬰幼兒時期呼吸道解剖、生理特性、免疫功能等的特殊性，在罹患下呼吸道疾病時，其出現喘息癥狀的風險顯著高于年長兒。喘息性疾病更容易造成患兒的肺功能異常，可給其生理和心理健康均帶來嚴重影響，也給家庭和社會帶來沉重的精神和經濟負擔。但是目前我國對于兒童喘息性疾病的控制水平并不理想，這與家長對疾病的認知不足，以及臨床對于疾病的規范化管理不完善有關[1-2]。臨床上大多數情況下，嬰幼兒的喘息癥狀為暫時性的，當疾病誘因被有效控制時，喘息癥狀則隨之消失，但是仍有部分患兒存在持續的、反復發作的喘息，國內外目前對于喘息患兒是否需要進行早期干預仍然存在一定爭議[3-4]。因此，采取合適的方法對嬰幼兒喘息患者的肺功能進行全面評估，并據此制定相應的干預方案，是改善氣道高反應性、減輕氣道慢性炎癥、減少喘息發作、提高生活質量的關鍵環節。鑒于此，本研究對近年來在本院治療的≤5歲喘息患兒進行肺功能評估，采用不同方案進行干預，并對干預療效進行監測，探討早期肺功能評估對于嬰幼兒喘息治療方案制定的指導作用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年4月至2019年3月在本院治療的≤5歲喘息患兒312例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組各156例。觀察組中男80例，女76例；年齡0～1歲22例，>1～3歲56例，>3～5歲78例；肺炎76例，喘息性支氣管炎45例，毛細支氣管炎9例，支氣管哮喘26例。對照組中男83例，女73例；年齡0～1歲26例，>1～3歲50例，>3～5歲80例；肺炎67例，喘息性支氣管炎47例，毛細支氣管炎10例，支氣管哮喘32例。兩組患兒在性別、年齡、疾病類型方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《諸福棠實用兒科學》[5]中相關疾病的診斷標準。

1.3 納入標準 (1)符合相關疾病的診斷標準；(2)入組前12 h內未使用過短效支氣管擴張劑，且入組前24 h內未使用過茶堿類、長效β2受體激動劑和糖皮質激素類藥物；(3)患兒家屬均自愿參加本次研究，并簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.4 排除標準 (1)重癥肺炎且合并呼吸衰竭、心功能衰竭等嚴重并發癥；(2)存在胸廓先天性畸形、先天性心臟病、支氣管異物、支氣管肺發育不良等可能影響肺功能的疾病。

1.5 檢查方法

1.5.1 兒童哮喘預測指數(asthma predictive index，API)評估 在過去1年內喘息次數≥4次，且具有1項主要危險因素或2項次要危險因素則診斷為API陽性，否則為API陰性。主要危險因素包括：(1)父母有哮喘病史；(2)經醫生診斷為特異性皮炎；(3)有吸入變應原致敏的依據。次要危險因素包括：(1)有食物變應原致敏依據；(2)血常規檢查結果顯示外周血嗜酸粒細胞≥4%；(3)喘息與感冒無關。其中，致敏原檢查以皮膚點刺試驗結果作為參考依據，以皮膚出血紅斑、水腫或風團為陽性，表示對該抗原過敏。

1.5.2 肺功能潮氣分析 采用德國耶格公司小兒肺功能儀對所有入組患兒進行肺功能潮氣分析，在患兒保持安靜或睡眠的情況下連續進行5次檢查，每次潮氣呼吸次數應≥20次，計算平均值，獲得潮氣呼吸流速容量曲線和達峰時間比(time to peak expiratory flow/expiratory time ratio，TPTEF/TE)，TPTEF/TE在23%～28%為通氣功能輕度阻塞，15%～22%為中度阻塞，<15%則為重度阻塞。

1.5.3 支氣管舒張試驗 完成潮氣分析后，給予患兒支氣管擴張劑霧化吸入，15 min后再次進行潮氣分析，TPTEF/TE和潮氣呼吸流速容量曲線和達峰容積比(volume to peak expiratory flow/expiratory volume ratio，VPTEF/VE)任意一項指標在吸入前后的改善率≥15%，則可診斷為支氣管舒張試驗陽性。

1.6 治療方法 (1)第1～4周，觀察組患兒給予糖皮質激素+β2受體激動劑吸入治療，每日2次；并給予口服孟魯司特鈉，每日1次；對照組僅給予口服孟魯司特鈉，每日1次。(2)第5～8周，觀察組患兒給予糖皮質激素霧化吸入治療，每日2次，并給予口服孟魯司特鈉，每日1次，對照組僅給予孟魯司特鈉。(3)第9～12周，觀察組患兒僅給予口服孟魯司特鈉，每日1次，對照組不給予任何藥物干預。

1.7 觀察指標 (1)哮喘癥狀評分：治療前和治療4、8、12周后，采用哮喘日、夜間癥狀評分量表對所有患兒進行哮喘癥狀評分，日、夜間癥狀采取6級計分法，從“無癥狀”至“癥狀嚴重”依次計為0～5分；(2)喘息復發次數：定期隨訪，觀察患兒的臨床癥狀和藥物不良反應，統計12周內喘息復發的次數，如出現喘息復發或其他不適癥狀應及時采取相應治療措施。

2 結果

2.1 API陽性與陰性患兒采用不同方案的哮喘癥狀評分比較 見表1。

表1 API陽性與陰性患兒采用不同方案的哮喘癥狀評分比較分)

注：與對照組比較，at=2.021，2.259，P<0.05。

表1結果表明，API陽性和陰性患兒治療4周、8周、12周后，哮喘癥狀評分均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01)。API陽性患兒中，兩組治療前、治療4周后哮喘癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療8周、12周后觀察組哮喘癥狀評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。API陰性患兒中，兩組治療前、治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.1.2 不同程度通氣功能阻塞患兒采用不同方案的哮喘癥狀評分比較 見表2。

表2 不同程度通氣功能阻塞患兒采用不同方案的哮喘癥狀評分比較分)

注：與對照組比較，at=2.570，2.149，2.249，2.413，2.451，P<0.05。

表2結果表明，輕度、中度和重度阻塞患兒治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評分均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01)。輕度阻塞患兒中，兩組治療前、治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。中度阻塞患兒中，兩組治療前、治療4周后哮喘癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療8周和12周后觀察組患兒哮喘癥狀評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。重度阻塞患兒中，兩組治療前哮喘癥狀評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療4周、8周和12周后觀察組患兒哮喘癥狀評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.1.3 舒張試驗陽性和陰性患兒采用不同方案的哮喘癥狀評分比較 見表3。

表3 舒張試驗陽性和陰性患兒采用不同方案的哮喘癥狀評分比較分)

注：與對照組比較，at=4.776，3.542，P<0.01。

表3結果表明，舒張試驗陽性和陰性患兒治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評分均較治療前顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01)。舒張試驗陽性患兒中，兩組治療前、治療4周后哮喘癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療8周、12周后觀察組哮喘癥狀評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)；舒張試驗陰性患兒中，兩組治療前、治療4周、8周和12周后哮喘癥狀評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 復發率比較

2.2.1 API陽性和陰性患兒采用不同方案的復發率比較 API陽性患兒中，觀察組復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；API陰性患兒中，兩組復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 API陽性和陰性患兒采用不同方案的復發率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=4.791，P<0.05。

2.2.2 不同程度通氣功能阻塞患兒采用不同方案的復發率比較 見表5。

表5 不同程度通氣功能阻塞患兒采用不同方案的復發率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=4.188，P<0.05；bP=0.040。

表5結果表明，輕度阻塞患兒中，兩組復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)；中度阻塞和重度阻塞患兒中，觀察組復發率均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2.3 舒張試驗陽性和陰性患兒采用不同方案的復發率比較 見表6。

表6 舒張試驗陽性和陰性患兒采用不同方案的復發率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=5.600，P<0.05。

表6結果表明，舒張試驗陽性患兒中，觀察組復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；舒張試驗陰性患兒中，兩組復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 不良反應 有10例患兒在治療期間出現口腔白色念珠菌感染，考慮為霧化吸入所致的不良反應，給予制霉菌素口腔涂抹后緩解，并加強口腔護理。

3 討論

嬰幼兒肺功能檢查可較為直觀地反映其氣道通氣情況，但是由于年齡較小，主動配合檢查的能力較差，嬰幼兒肺功能檢查往往無法正常進行。肺功能潮氣分析可以在患兒安靜或者睡眠狀態下進行檢測，通過潮氣呼吸參數的變化來評估患兒肺功能，面罩中的流速傳感器可以獲得平靜呼吸狀態下的氣流流速，再由系統自動生成流速-時間曲線進行容積分析，同時還可進行支氣管舒張試驗來輔助診斷哮喘，判斷喘息發作的病因[6]。潮氣分析檢查具有無創、簡便、參數穩定、依從性高、可重復性好等多項優勢，目前已成為嬰幼兒肺功能測定最為常用的方法，臨床可用于判斷患兒通氣障礙的程度、部位，以及對治療的反應等，在小兒外科中還可為術前肺功能評估和術后預后判斷提供參考[7]。另外，API是臨床應用較為廣泛的哮喘預測工具，兒科醫生可依據該預測結果對有可能發展為哮喘的患兒進行必要的干預[8]。本研究則依據API、肺功能潮氣分析和支氣管舒張試驗結果對喘息患兒進行分層，評估不同方案的干預療效。

首先按照相關指標進行分層，312例患兒中，API陽性占51.60%；氣道中度和重度阻塞共占38.46%；舒張試驗陽性占43.27%。這一結果說明喘息患兒中可能發展為哮喘者占據50%左右。發作期第1～4周，觀察組采用糖皮質激素+β2受體激動劑霧化吸入，而對照組僅給予白三烯受體拮抗劑；發作期第5～8周，觀察組給予糖皮質激素+白三烯受體拮抗劑，而對照組仍然僅給予白三烯受體拮抗劑；在緩解期的9～12周，對照組不給予任何藥物干預，觀察組僅給予白三烯受體拮抗劑治療。干預療效評估結果顯示，患兒的哮喘癥狀評分均逐漸下降，但是不同肺功能狀況者采用不同方案干預的效果有所差異：API陽性者、中度阻塞者以及舒張試驗陽性者中，采用觀察組方案者均在治療8周、12周后的哮喘癥狀更輕，而重度阻塞者中，采用觀察組方案者在治療4周、8周和12周后的哮喘癥狀更輕，但是對于API陰性者、輕度阻塞者和舒張試驗陰性者，兩種干預方案對哮喘癥狀的改善情況并無顯著差異，說明對于存在肺功能通氣障礙者，即有可能進展為哮喘的喘息患兒，在疾病發作期采用糖皮質激素、β2受體激動劑和白三烯受體拮抗劑的聯合用藥方案可更為有效地改善喘息癥狀。在發病第1～4周可采用三藥聯合的方案，在喘息癥狀獲得明顯緩解的情況下，在發病第5～8周繼續使用糖皮質激素，停用β2受體激動劑，但白三烯受體拮抗劑的聯合應用可增強療效，臨床應當依據患兒的具體病情和家庭狀況選擇合適的用藥方案[9]。本研究還對緩解期內的喘息復發情況進行了統計，結果顯示，API陽性者、中度和重度阻塞者以及舒張試驗陽性者中，采用觀察組方案者復發率顯著低于采用對照組方案者，而API陰性者、輕度阻塞者和舒張試驗陰性者，兩種干預方案的復發率并無顯著差異，說明觀察組的用藥方案可有效預防喘息的反復發作，尤其對于病情較為嚴重者，早期三藥聯合應用更有利于臨床癥狀改善和預防復發。

本研究兩種干預方案的主要區別在于糖皮質激素、β2受體激動劑以及白三烯受體拮抗劑的聯合用藥。糖皮質激素具有顯著的抗炎、抗過敏作用，通過霧化吸入的給藥方式可快速到達全肺，發揮抑制氣道炎癥、舒張支氣管平滑肌、減少腺體分泌等作用；β2受體激動劑則可迅速舒張支氣管、改善氣道痙攣。近年來相關指南和大多數學者推薦吸入糖皮質激素和β2受體激動劑的聯合用藥方案來迅速緩解喘息患者的咳嗽和呼吸困難等典型癥狀。這兩種藥物聯合應用具有協同抗炎和平喘作用，與加倍劑量吸入糖皮質激素相比，該聯合用藥方案可能使患者獲得等價或更優的療效，且可以減輕糖皮質激素的不良反應，提高依從性。在人體內，白三烯是花生四烯酸經5-脂氧合酶途徑代謝產生的一種炎性介質，是引發過敏反應的重要因子，其致敏作用是組胺和血小板活化因子的1 000多倍，因此需要采取措施來抑制該物質所引起的過度反應[10-11]。白三烯受體拮抗劑屬于非激素類抗炎藥物，可有效改善黏膜水腫，抑制黏液過度分泌，收縮支氣管平滑肌，目前國內應用的白三烯受體拮抗劑代表藥物為孟魯司特鈉，該藥通過競爭性結合半胱氨酸白三烯受體，阻斷其活性，從而抑制其對支氣管平滑肌的收縮作用以及氣道的炎癥反應，降低氣道高反應性，因此可以發揮緩解喘息癥狀和減少復發的作用[12-14]。三藥聯合應用可從不同途徑來緩解喘息患兒的臨床癥狀，并進一步降低復發率。

綜上所述，對于嬰幼兒喘息患者，在疾病早期通過API預測、潮氣分析和支氣管舒張試驗來評估肺功能狀況，有利于藥物干預方案的科學制定。對于肺功能評估可能進展為哮喘的患兒，應當盡早給予糖皮質激素、β2受體激動劑和白三烯受體拮抗劑的聯合用藥方案，并依據病程和病情變化以及家庭狀況進行用藥方案的調整，以滿足不同類型和不同時期患兒的個體化需求。