利伐沙班與基因檢測指導的華法林治療下肢深靜脈血栓的研究

高文博，胡何節，王曉天，方征東，孫小杰，葛新寶

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院血管外科，合肥 230001)

下肢深靜脈血栓又稱作下肢深靜脈血栓形成，是指靜脈血液在下肢深靜脈血管內的異常凝結，部分患者可伴有下肢水腫、繼發性靜脈曲張、皮炎及色素沉著等[1]。目前，臨床上對于下肢深靜脈血栓形成的發病機制普遍認為與靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷、血液高凝狀態等有關，影響患者健康與生活[2]。國外學者研究表明[3]：下肢深靜脈血栓形成主要是由于患者長期臥床或髖、膝關節置換術后常見的并發癥，且疾病發生率呈上升趨勢。臨床中，治療下肢深靜脈血栓方法主要包括：抗凝、溶栓治療、取栓術、后續長期治療及輔助治療為主，能有效的改善患者癥狀，延緩病情發展，但是患者選擇何種方法缺乏統一的標準[4-5]。本研究旨在探討利伐沙班與基因檢測指導的華法林治療下肢深靜脈血栓患者中的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年2月至2018年2月安徽省立醫院治療的下肢深靜脈血栓患者160例，按采用治療方案不同分別為利伐沙班組和基因檢測組。利伐沙班組80例，男53例，女27例；年齡范圍24～86歲，年齡(57.1±6.8)歲；體質指數(BMI)范圍22～26 kg/m2，BMI為(24.11±1.23)kg/m2；基因檢測組80例，男48例，女32例；年齡范圍23～85歲，年齡(56.8±6.8)歲；BMI范圍23～26 kg/m2，BMI為(24.02±1.21)kg/m2。本研究均在安徽省立醫院倫理委員會監督、批準下完成，兩組性別、年齡、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準[6-7]納入標準： (1)符合《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中下肢深靜脈血栓形成臨床診斷標準；(2)均為初發患者，且未接受過任何方法治療；(3)符合利伐沙班、華法林治療適應證。排除標準：(1)合并嚴重心肺疾病、惡性腫瘤、嚴重感染或肝腎功能不全患者；(2)存在抗凝治療禁忌患者；(3)難以遵循醫囑完成相關檢查、治療者。

1.3 方法 所有患者治療前均完善相關檢查，所有患者住院期間均口服抗凝藥物治療、干預[8-9]。利伐沙班組：采用利伐沙班治療。住院當天就開始口服利伐沙班[Bayer Schering Pharma AG(德國)生產]15 mg，每天2次，連續服用21 d，第22天調整利伐沙班20 mg，每天1次，連續治療6個月。基因檢測組：根據cyp2c9及vkorc1基因檢測結果，結合年齡、性別、體質量等臨床因素，使用IWPC華法林藥物運算公式，計算出患者華法林預測劑量。住院期間入院開始使用低分子肝素(賽諾菲安萬特投資有限公司生產)抗凝，根據基因檢測的推薦劑量第2天開始使用華法林(上海信誼藥廠有限公司生產)，華法林達到抗凝目標[國際標準化比值(INR) 2～3]之后停止使用低分子肝素。在治療期間對患者進行1個月、3個月及6個月隨訪，對患者效果進行評估。

1.4 觀察指標 (1)治療依從性。采用醫院自擬問卷調查表對兩組治療后1個月、3個月、6個月依從性進行評估，量表總分100分，得分95分視為依從[10]。(2)下肢深靜脈血栓復發率。治療6個月后，兩組均復查下肢深靜脈彩色多普勒超聲，觀察有無再次復發下肢深靜脈血栓。(3)生活質量。采用WHOQol-BREF生活量表對兩組治療前、治療后6個月從生理健康、心理狀態、社會關系、周圍環境、獨立能力角度進行評估。量表覆蓋5個領域，24個方面，每個方面具有4個問題條目，共計100個問題，量表信度0.581，效度>0.8，分值越高，生活質量越高[11]；(4)出血事件。記錄并統計兩組治療后6個月顱內出血、胃腸道出血、肉眼血尿、皮膚及黏膜出血發生率。

1.5 統計學處理 采用SPSS18.0軟件處理。計數資料采用例(%)表示，行χ2檢驗。計量資料采用表示，組間比較行成組t檢驗，組內前后比較行配對t檢驗。P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療依從性及血栓復發率比較 利伐沙班組治療后1個月、3個月、6個月治療依從性，均高于基因檢測組(P<0.05)；利伐沙班組治療后6個月復發率，低于基因檢測組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療依從性及血栓復發率比較[例(%)]

2.2 兩組生活質量評分比較 利伐沙班組與基因檢測組治療后6個月生理健康、心理狀態、社會關系、周圍環境、獨立能力評分，均高于治療前(P<0.05)；利伐沙班組治療后6個月生理健康、心理狀態、社會關系、周圍環境、獨立能力，均高于基因檢測組(P<0.05)。見表2。

表3 兩組出血事件發生率比較[例(%)]

注：顱內出血事件比較為精確概率檢驗，無統計量

2.3 兩組出血事件發生率比較 利伐沙班組治療后6個月顱內出血、胃腸道出血、肉眼血尿、皮膚及黏膜出血發生率，均低于基因檢測組(P<0.05)。見表3。

3 討論

下肢深靜脈血栓形成是血管外科常見的血栓性疾病之一。其主要機制是血液在靜脈內異常凝結形成血栓，進一步阻塞血管影響血液回流，從而引起一系列臨床不適癥狀。臨床上多采用抗凝治療、溶栓治療和取栓手術治療為主。目前常用的抗凝藥物包括：肝素、維生素K拮抗藥物華法林、新型抗凝劑利伐沙班等，這些方法各有其優缺點，患者選擇何種治療方法缺乏統一的標準[12]。華法林是下肢深靜脈血栓患者中常用的治療藥物，雖然能改善患者癥狀，但是該藥物臨床使用時治療窗口相對較窄，治療時必須將INR控制在2.0～3.0[13]。對于INR低于2時抗凝療效欠佳；對于INR超過3者容易增加出血風險，難以達到預期的治療效果。同時，盡管華法林治療過程中可給予cyp2c9及vkorc1基因檢測，但是檢測具有一定的滯后性，檢測所耗時間相對較長，花費相對較高，可重復性較差，難以準確地反映患者治療預后情況。

近年來，利伐沙班在下肢深靜脈血栓患者中得到應用，且效果理想。本研究中，利伐沙班組利伐沙班治療后1個月、3個月、6個月治療依從性，均高于基因檢測組(P<0.05)；利伐沙班組治療后6個月復發率，低于基因檢測組(P<0.05)。由此看出：利伐沙班用于下肢深靜脈血栓患者中有助于提高患者治療依從性，利于患者早期恢復。利伐沙班是下肢深靜脈血栓患者中常用治療藥物，具有給藥途徑簡單、藥物劑量固定等特點，治療過程中并不需要監測凝血常規，能避免反跳與抵消作用，避免了與其他藥物、食物作用，并且患者用藥后即刻生效[14]。本研究中，利伐沙班組治療后6個月生理健康、心理狀態、社會關系、周圍環境、獨立能力，均高于基因檢測組(P<0.05)。由此看出：利伐沙班用于下肢深靜脈血栓患者中有助于提高患者生活質量。國內學者研究表明：利伐沙班與華法林用于下肢深靜脈血栓患者中均能降低心血管事件發生率。但是，利伐沙班治療時能降低出血發生率，有助于降低臨床死亡率，促進患者早期恢復。本研究中，利伐沙班組治療后6個月顱內出血、胃腸道出血、肉眼血尿、皮膚及黏膜出血發生率，均低于基因檢測組(P<0.05)。基因檢測組患者即使檢測了cyp2c9及vkorc1基因型，該組的出血事件發生率仍較高，華法林藥物基因檢測能否獲益于患者及在臨床中廣泛開展的必要性，需進一步探討[15]。本研究中尚存在一些不足，一方面試驗中納入病例數較少，均需要大樣本容量進一步驗證；另一方面試驗在對數據進行統計、分析時，存在較大的人為誤差，需要進一步驗證。

表2 兩組生活質量評分比較分)

綜上所述，利伐沙班用于下肢靜脈血栓中抗凝效果更佳，能提高患者服藥依從性及治療后生活質量水平，且藥物不會增加出血事件發生率。