新型口服抗凝藥在急性冠狀動脈綜合征及穩定型冠心病中的應用

齊晨

【摘 要】盡管抗血小板及抗凝治療的臨床治療方案不斷更新，但冠心病患者尤其是急性冠脈綜合征（ACS）患者血栓事件風險仍較高。一些多中心隨機對照試驗評估了急性冠狀動脈綜合征和穩定型冠心病（SCAD）患者使用新型口服抗凝血藥（NOACs）的有效性及安全性。結果顯示，低劑量的利伐沙班2.5mg 每日兩次，可以減少ACS患者的血栓形成事件和全因死亡率。同時低劑量利伐沙班與阿司林聯用可降低SCAD的患者發生血栓事件的風險，盡管會以出血事件增加作為代價。

【關鍵詞】新型口服抗凝藥；急性冠脈綜合征；穩定型冠心病

1 新型口服抗凝藥在ACS二級預防中的臨床試驗

NOACs包括Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑，用于多種血栓栓塞性疾病的預防與治療。目前已經上市的藥物主要包括直接凝血酶（Ⅱa）抑制劑和活化凝血因子X（Xa）直接抑制劑兩類，代表藥物為達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等。新型口服抗凝血藥具有起效快、半衰期短，治療窗廣，波動范圍小，藥物代謝過程穩定，無需頻繁實驗室指標監測等特點，目前已經有多個臨床研究重新評估了NOACs在ACS發生后的二級預防作用。

1.1 直接凝血酶抑制劑

1.1.1 希美加群

希美加群是第一種被批準上市的NOAC。2003年的ESTEEM-Ⅱ臨床試驗[1]顯示，ACS后患者希美加群阿司匹林聯用6個月，與單用阿司匹林比較，全因死亡、心肌梗死、缺血復發等臨床終點事件發生率下降了24%（p=0.036）。與安慰劑組相比無明顯出血風險差異。希美加群最終由于嚴重肝功能損害不良反應撤市，但它為新型口服抗凝藥在ACS中的應用提供了啟示。

1.1.2 達比加群酯

達比加群是目前唯一可用于臨床的口服直接凝血酶抑制劑。REDEEM Ⅱ期試驗[2]研究了ACS后患者達比加群結合阿司匹林加氯吡格雷雙聯抗血小板治療的有效性及安全性，該研究將患者隨機分為4種不同達比加群劑量的實驗組。6個月后發現，大出血及臨床相關的小出血事件明顯增加，呈顯著的劑量依賴性。除降低D-二聚體濃度外，達比加群未見到明顯療效終點獲益，因此該試驗未進行Ⅲ期臨床研究。

1.2 Xa因子直接抑制劑

1.2.1 阿哌沙班

APPRAISE Ⅱ期試驗[3]評估了1715例近期ACS后患者使用不同劑量的阿哌沙班的療效，所有患者均服用阿司匹林，76%的患者同時服用氯吡格雷。結果顯示，6個月后阿哌沙班組呈劑量依賴性地增加臨床相關出血的風險，因此兩種高劑量組試驗被提前中斷。與安慰劑相比，阿哌沙班組顯示出減少缺血事件的趨勢，但心血管死亡、心肌梗死及中風等終點事件發生率與安慰劑組相比差異無統計學意義（P=0.51）。在APPRAISE Ⅲ期試驗[4]階段，阿哌沙班組顱內出血、致死性出血以及胃腸道嚴重出血風險均顯著增加，由于該試驗沒有降低任何缺血事件風險，反而增加了所有出血事件的風險，試驗被提前終止。

1.2.2 利伐沙班

2009年ATLAS ACS-TIMI46 Ⅱ期試驗[5]共入選3491例近期ACS患者。結果顯示利伐沙班降低了主要臨床終點事件如死亡、心梗和腦卒中的發生率。與安慰劑組相比，利伐沙班呈劑量依賴性地增加臨床顯著出血的風險。該試驗的結果提出了如何在保持療效的同時提高利伐沙班安全性的問題。后續的ATLAS ACS-TIMI51 Ⅲ期研究[6]觀察了較小劑量的利伐沙班（2.5mg、5mg，每日兩次）聯合阿司匹林的有效性。該研究共納入全世界44個國家766個臨床中心的15526例ACS患者。在13.1個月的平均治療期內，利伐沙班組降低了心血管死亡、心梗和腦卒中的風險發生率（p=0.008）。雖然顱內出血增加（P=0.009），但是致死性出血風險未增加（P=0.66）。利伐沙班5mg每日兩次組相比2.5mg每日兩次組并沒有獲得更好的臨床獲益。2017年的GEMINI-ACS-2臨床試驗[7]對比了近期ACS的患者在口服1種P2Y12受體拮抗劑的基礎上，聯合應用利伐沙班2.5mg 每日2次或阿司匹林100mg 每日1次的效果和出血風險，試驗結果顯示利伐沙班組與阿司匹林組出血風險相當，心肌梗死、卒中、全因死亡、心血管死亡、支架內血栓形成等風險均無顯著差異。2012年歐洲心臟病學會年會（ESC）的STEMI指南首次推薦在口服阿司匹林和氯吡格雷抗血小板且出血風險低的患者中可以考慮使用小劑量（2.5mg每日兩次）利伐沙班（Ⅱb-B）。

2 新型口服抗凝藥在穩定型冠心病二級預防中的臨床研究

2017年公布在ESC的COMPASS Ⅲ期臨床試驗[8]首次評價了SCAD患者在阿司匹林基礎上聯合應用利伐沙班進行心血管疾病二級預防治療的有效性及安全性。研究共納入了納入30余個國家共 24824例SCAD患者，隨機分成3組（單用阿司匹林100mg每日1次、單用利伐沙班5mg每日2次、利伐沙班2.5mg 每日2次聯合阿司匹林100mg 每日1次）。由于到達了療效終點，該試驗提前一年終止。與單用阿司匹林相比，聯合治療組降低了心血管死亡、心梗、腦卒中風險。單用利伐沙班治療并沒有比單用阿司匹林顯示出更好的臨床效果。聯合治療組和利伐沙班組與阿司匹林組相比，出血發生率都有所升高，主要是胃腸道出血事件，但致死性出血及顱內發生率并沒顯著升高。2018年8月，歐盟委員會根據COMPASS研究的結果，正式批準了利伐沙班治療冠狀動脈疾?。–AD）/外周動脈疾病（PAD）新適應證：利伐沙班2.5mg每日2次聯合阿司匹林用于成人穩定性冠狀動脈疾病或者外周動脈疾病，以降低主要心血管事件（卒中、心血管死亡和心肌梗死）風險。2018年10月12日，美國食品藥品監督管理局（FDA）也批準了此適應證。

3 總結

近幾年NOACs在冠心病二級預防領域研究進展很快，NOACs與抗血小板藥物的組合已經在幾個大型臨床試驗中進行了研究。目前證據表明，ACS之后在抗血小板治療基礎之上使用新型口服抗凝藥會降低復發性缺血事件如心肌梗死、卒中的發生率，但會以不同程度的出血風險增加為代價。最新的證據表明較低劑量的利伐沙班與單一抗血小板藥阿司匹林治療相結合在穩定型冠心病治療中可能是相對有效的，但是必須與出血風險的增加進行權衡。仍然需要進一步的研究來評估低劑量的利伐沙班與雙聯抗血小板治療的有效性和安全性，以及制定冠心病患者個體化的治療方案。

（通訊作者：何青）

參考文獻

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