胰島素樣生長因子1在腎癌組織中的表達研究進展

蘇影 許晶晶 李寧寧

[摘要] 胰島素樣生長因子1（IGF-1）及其受體（IGF-1R）是胰島素樣生長因子的重要組成部分，IGF-1、IGF-1R的激活可能與多種惡性腫瘤的發生、發展密切相關，臨床上認為可從IGF-1、IGF-1R與惡性腫瘤的關系進行研究，為惡性腫瘤的臨床診斷及治療提供參考。腎癌是一種常見的惡性腫瘤，明確IGF-1、IGF-1R在腎癌組織的表達及臨床意義，可為腎癌的臨床診治提供幫助。本文主要是針對IGF-1、IGF-1R的結構與功能進行闡述，再對IGF-1、IGF-1R與惡性腫瘤的關系進行闡述，再對IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中的表達進行闡述，分析以IGF-1、IGF-1R為治療靶點的腎癌分子靶向治療。

[關鍵詞] 腎癌；胰島素樣生長因子；胰島素樣生長因子受體；研究進展

[中圖分類號] R737.11 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（b）-0027-04

Progress in the expression of insulin-like growth factor-1 in renal cell carcinoma

SU Ying XU Jingjing LI Ningning SUN Wenyong▲

Department of Pathology， Zhejiang Oncology Hospital， Zhejiang Province， Hangzhou 310022， China

[Abstract] Insulin-like growth factor 1 （IGF-1） and its receptor （IGF-1R） are important components of insulin-like growth factor， IGF-1， the activation of IGF-1R may be closely related to the occurrence and development of various malignant tumors. It is suggested that the relationship between IGF-1， IGF-1R and malignant tumors can be studied in order to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of malignant tumors. Renal cell carcinoma is a common malignant tumor. The expression of IGF-1， IGF-1R in RCC and its clinical significance can be helpful for the diagnosis and treatment of renal cell carcinoma. This article is mainly about the structure and function of IGF-1， IGF-1R， the relationship between IGF-1， IGF-1R and malignant tumor， the expression of IGF-1， IGF-1R in renal cell carcinoma， and the analysis of IGF-1， IGF-1R is a molecular targeted therapy for renal cell carcinoma.

[Key words] Renal cell carcinoma； Insulin-like growth factor receptor； Research progress

腎癌是一種起源于腎小管上皮細胞的泌尿系統惡性腫瘤，其發病率在成年人惡性腫瘤中占比為2%～3%，其發病率在近年來出現增高趨勢，具有較高的致死風險，而臨床上關于腎癌的發病機制尚未完全明確，多認為腎癌是由多種因素共同作用導致的結果，缺乏統一共識，關于腎癌的臨床治療也缺乏特效治療方法[1]。近年來，分子靶向治療成為惡性腫瘤治療的熱點課題，明確惡性腫瘤的分子靶點是采取有效分子靶向治療的關鍵。不斷有研究報道指出，胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）與惡性腫瘤的發生、發展有關，IGF是一種多肽類生長因子，在人體中的分布廣泛，具有促進細胞增殖、分化的作用，還可促進血管形成，而IGF-1R是一種絡氨酸激酶擴膜受體，可對細胞的有絲分裂、轉化予以介導，還可有效抑制細胞凋亡，參與到腫瘤的發生、發展過程中[2-4]。IGF-1、IGF-1R可能與腎癌的發生、發展有關，臨床上需對IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中的表達進行明確，對IGF-1、IGF-1R與腎癌患者臨床病理特征的相關性進行進一步研究，以指導腎癌的分子靶向治療。本文主要是針對IGF-1及IGF-1R的結構與功能、IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的關系、IGF-1及IGF-1R在腎癌組織中的表達、以IGF-1及IGF-1R為治療靶點的腎癌分子靶向治療等方面進行闡述和分析。

1 IGF-1及IGF-1R的結構與功能

1.1 IGF-1

IGF-1是胰島素樣生長因子家族中的重要成員之一，是一種單肽多鏈因子，由70個氨基酸組成，主要合成于肝臟，經肝臟分泌。IGF-1具有強效的促有絲分裂效應，可通過內分泌、自分泌、旁分泌等方式產生低分子多肽，有效刺激細胞的成熟、增殖、分化，還可通過與IGF-1R進行結合，啟動磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）-V-AKT鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物（v-akt murine thymoma viral oncogene homolog，AKT）信號傳導途徑、絲裂酶原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號傳導途徑，對腫瘤細胞的凋亡予以抑制。在細胞周期中，一旦細胞進入G1期，IGF-1可促使細胞增殖周期完成[5]。

1.2 IGF-1R

人體內共有3種IGF受體，即IGF-1R、IGF-2R、IGF/Ins雜合受體，IGF-1對細胞增殖、成熟、凋亡的影響主要是通過IGF-1R介導，而不是通過IGF-2R、IGF/Ins雜合受體進行介導。IGF-1R主要包括α亞單位、β亞單位，其中，α亞單位中包含706個氨基酸，主要分布于細胞外的配體結合區域；β亞單位中包含626個氨基酸，主要分布于細胞跨膜、細胞內，細胞內還存在酪原酸激酶。α亞單位、β亞單位經二硫鍵作用連接成半受體，而2個半受體經二硫鍵作用連接成完全受體。IGF-1R與IGF-1結合后，可對受體酪氨酸激酶予以激活，啟動細胞內的信號傳導通路，促使周期蛋白DI表達上調，促使細胞周期完成從G1期到S期的轉變，并觸發IGF-1R的抗細胞凋亡效應，誘導基因活化、細胞增殖。此外，IGF-1R在體外培養的細胞、體內細胞中均具有抗細胞凋亡的作用，機體內細胞凋亡程度與IGF-1R的表達密切相關，隨著細胞表面IGF-1R的表達上調，細胞的存活率升高。

2 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的關系

2.1 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤的形成

IGF-1、IGF-1R具有促進細胞增殖的作用，其不僅可對正常組織中的細胞起到促進增殖作用，還可對腫瘤細胞的增殖、腫瘤基因的轉化起到促進作用，參與到腫瘤的發生、發展及轉移過程中。IGF-1、IGF-1R在多種惡性腫瘤中均存在高表達，如腦癌、肝細胞癌、胸腺癌、肺癌、膀胱癌等。IGF-1R是細胞分裂、增殖所必需的因子，可直接作用于細胞，促使細胞有絲分裂、增殖，而細胞過度分裂、增殖會增加腫瘤發生風險。臨床上認為，IGF-1、IGF-1R在惡性腫瘤形成中主要起到了以下作用：①促進細胞有絲分裂；②促進細胞轉化。有研究發現，乳腺癌患者發病后，其腫瘤病灶內往往會出現異常血管，導致其機體內微環境出現異常，如低氧、低糖、低pH值，誘導IGF-1R表達上調，導致腫瘤細胞在這種異常微環境中的生存率得到了提高[6]。

2.2 IGF-1及IGF-1R與惡性腫瘤細胞的凋亡

IGF-1與IGF-1R結合后，可起到細胞中的PI3-K-AKT信號傳導通路、MAPK信號傳導通路，激活酪氨酸激酶，對腫瘤細胞產生保護作用，使腫瘤細胞免遭凋亡，且當IGF-1、IGF-1R在腫瘤細胞表面出現過度表達時，往往會提高腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的抵抗作用，導致抗腫瘤藥物治療效果減弱，而一旦腫瘤細胞出現IGF-1R缺陷時，往往會過早發生凋亡[7]。Heidegger等[8]認為IGF-1可作為前列腺癌的抗癌靶點；Li等[9]的研究報道中指出IGF-1激活后可增強西妥昔單抗對胃癌細胞的殺傷作用；Yang等[10]的研究報道中指出IGF-1可對cbx8蛋白表達予以調節，誘導結腸癌細胞凋亡；Zhang等[11]的研究報道中指出IGF-1激活后可增強肺癌患者的放射治療效果。

2.3 IGF-1及IGF-1R與癌基因的關系

IGF-1R與Sac等原位癌的基因產物具有相似的結構，當IGF-1與IGF-1R結合后，激活的細胞內信號傳導途徑與Ras、c-fos、c-mcy等癌基因存在多個交匯點，可相互作用，相互促進，誘導惡性腫瘤發生[12]。IGF-1R還可對Fas抑癌基因的表達予以下調，來減弱抑癌基因對癌細胞凋亡的誘導作用。乳腺癌1號（breast cancer 1，BRCA1）基因是一種與遺傳性乳腺癌相關的基因，位于人體細胞核第17號染色體上，可有效抑制癌細胞的增殖，可調節人體內正常細胞的增殖，修復遺傳物質DNA損傷，有利于減少惡性腫瘤的發生，而當細胞表面出現IGF-1R時，會導致BRCA1基因的轉錄活性喪失，導致其抑癌作用減弱[13]。

2.4 IGF-1、IGF-1R與癌細胞的轉移

癌細胞的轉移是一個復雜的過程，主要是指癌細胞從原發病灶經血管及淋巴結轉移至其他器官或組織，并在轉移后的器官和組織中生長、增殖。有研究報道指出，IGF-1、IGF-1R在癌細胞轉移中起到了重要的作用，其作用機制為：①IGF-1、IGF-1R可對癌細胞中血管內皮生長因子的表達予以上調，誘導腫瘤病灶內新生血管，刺激癌細胞增殖、轉化；②對尿激酶型纖溶酶原活化因子、金屬蛋白酶的表達予以上調，加快細胞外基質降解，誘導癌細胞轉移；③促使癌細胞內鈣黏蛋白、層黏連蛋白、纖黏連蛋白等黏附分子合成，增加內皮及基底膜的黏附性，導致癌細胞從原發病灶向遠處器官或組織黏附[14-15]。

3 IGF-1及IGF-1R在腎癌組織中的表達

腎癌早期缺乏典型的臨床癥狀，待患者出現血尿、腹部包塊等典型癥狀時，其腫瘤往往發展至中晚期，而早期腎癌的預后較好，中晚期腎癌的預后較差，臨床上主張對腎癌進行早期診斷和治療。IGF-1、IGF-1R參與到多種惡性腫瘤的發生、發展過程中，近年來臨床研究發現，IGF-1、IGF-1R的表達可能與腎癌的發生及發展有關。顧玉彬等[16]研究中針對IGF-1在腎癌組織中的表達及臨床意義進行了檢測，研究發現，腎癌組織中的IGF-1陽性表達率為76.19%，高于癌旁正常腎組織的20.00%（P < 0.05），且腎癌組織中的IGF-1表達與腎癌的病理分化程度、臨床分期、淋巴結轉移密切相關，得出IGF-1在腎癌組織中呈持續高表達，可能與腎癌的發生、發展有關這一結論。陳鳳婷等[17]研究認為，針對腎癌患者癌組織中的IGF-IR表達情況進行了免疫組化檢測，研究發現，腎癌患者的腎癌組織中IGF-1R陽性表達率達到100.00%，高于癌旁組織的37.93%（P < 0.05），IGF-1R的陽性高表達與腎癌的腫瘤大小、病理分型、病理分期、病理分級、淋巴轉移均密切相關，得出腎癌組織中的IGF-1R呈異常高表達，其高表達與腫瘤大小、病理分期、病理分型、病理分級、淋巴結轉移有關這一結論。

4 以IGF-1及IGF-1R為治療靶點的腎癌分子靶向治療

現階段，臨床上關于腎癌的發生機制尚未完全明確，腎癌對化療、放療的敏感性均較低，加上其確診時往往處于中晚期，失去手術根治機會，其預后較差。近年來，隨著臨床上對腎癌發病機制的進一步深入，分子靶向治療逐漸成為腎癌治療的重點研究方向，為腎癌的治療提供了新思路和新機遇[18-20]。

由于IGF-1、IGF-1R具有促進腫瘤細胞增殖、分化的作用，還具有抗腫瘤凋亡的作用，臨床上認為可將IGF-1、IGF-1R作為惡性腫瘤治療的分子靶點，根據其作用機制，采用反義IGF-IR進行分子靶向治療[21-23]。反義IGF-1R不僅可有效抑制腫瘤的形成，抑制野生型腫瘤細胞的生長、增殖，還可誘導腫瘤細胞凋亡，激活機體內免疫機制清除殘余的腫瘤細胞[24]。崔笠等[25]研究認為，IGF-1R表達下調后，可阻滯癌細胞從G1期向S期的轉換，IGF-1R小干擾RNA可抑制癌細胞的侵襲能力和遷移能力，可見IGF-R的表達下調可抑制腎癌細胞的生長、增殖、遷移，使其細胞周期停滯。

5 小結與展望

IGF-1、IGF-1R具有促進細胞增殖、生長的作用，參與到惡性腫瘤的發生及發展過程中。在腎癌組織中，IGF-1、IGF-1R呈高表達，隨著腎癌的進展，IGF-1、IGF-1R的表達不斷上調，臨床上可根據IGF-1、IGF-1R在腎癌組織中呈高表達這一特點，對腎癌患者實施以IGF-1、IGF-1R為靶點的分子靶向治療。臨床上關于腎癌與IGF-1、IGF-1R的研究報道尚不多見，相信未來會有更多的相關研究，以進一步完善腎癌患者的分子靶向治療。

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（收稿日期：2018-12-17 本文編輯：蘇 暢）