含二氟甲基藥物及二氟甲基化試劑研究進展

陶雪芬 章穎 鄭杰鋒

[摘要] 本文首次介紹了2011～2018年美國FDA批準上市的所有含二氟甲基的藥物，并總結了它們的主要臨床用途。以化合物的電性效應為基準對國內外文獻報道的二氟甲基化試劑進行分類綜述，其中較為常見的是親核二氟甲基化試劑，主要包括TMS類、PhXCF2H類、BrCF2PO（OEt）2、苯磺酰二氟甲基類和苯磺酰二氟乙酸金屬鹽類，而親電二氟甲基化試劑的研究和應用相對較少，已報道的主要有二氟甲基自由基供體和二氟有機金屬鹽類。

[關鍵詞] 含氟藥物；親核二氟甲基化試劑；親電二氟甲基化試劑；二氟甲基自由基供體

[中圖分類號] R914 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（b）-0038-04

Research progress on Difluoromethyl-containing drugs and Difluoromethylation reagents

TAO Xuefen ZHANG Ying ZHENG Jiefeng WANG Yuxin JIN Yinxiu TANG Fuqin

School of Medicine and Pharmaceutical Engineering， Taizhou Vocational & Technical College， Zhejiang Province， Taizhou 310008， China

[Abstract] This paper presentes all Difluoromethyl-containing drugs approved by FDA in the United States from 2011 to 2018 for the first time. And briefly introduces their clinical applications. The Difluoromethylation reagents reported domestic and foreign are reviewed and classified based on their electrical effect. Among them， the nucleophilic difluoromethylation reagents are the most common ones. They mainly include TMS， PhXCF2H， BrCF2PO（OEt）2， Phenylsulfonyl and Phenylsulfonyl Difluoroacetic acid metal salts. The researches on electrophilic Difluoromethylation reagents are relatively fewer. Difluoromethyl radical donors and Difluorometallic salts have been reported.

[Key words] Fluorine-containing drug； Nucleophilic Difluoromethylation reagent； Electrophilic difluoromethylation reagent； Difluoromethyl radical donor

氟原子以及C-F鍵的特殊性決定了含氟化合物具有獨特的性質，在分子中引入氟元素往往能較大程度地改變化合物的生物活性和物理特性。在所有含氟的基團中，其中又以二氟甲基（亞甲基）較為特殊，該含氟基團具有很好的代謝穩定性，其吸電子效應還會影響到相鄰官能團R的電子性質、化學性質以及生物反應活性，-CF2H中的氫原子具有弱酸性，可以與生物大分子中的富電子體系形成氫鍵，有利于藥物與受體的結合，從而提高藥物或先導化合物的活性。因此該結構片段在藥物化學領域深受重視，常作為伯醇、硫醇、羥肟酸及酰胺基的生物電子等排體用于藥物以及生物活性分子的設計中。

本文對2011～2018年上市的含二氟甲基的藥物及二氟甲基化試劑的研究進展進行綜述，希望為該領域進一步的研究發展提供參考。

1 近8年批準的含二氟甲基的新藥

2011～2018年，美國FDA共批準新藥272個，其中含氟藥物50多個[1-4]，僅2018上半年，FDA共批準20個新分子實體和新生物制品，包括15個新分子實體和5個新生物制品，其中含氟藥物有8個，比例為40%[4]。含氟藥物的治療領域主要為抗腫瘤、抗感染、心血管系統以及呼吸、神經系統。其中含有二氟甲基（亞甲基）的藥物有Forest Pharmaceuticals公司2011年上市的羅氟司特（roflumilast），該藥物為呼吸系統用藥，主要的適應證有嚴重慢性阻塞性肺疾病（COPD）頻繁發作或癥狀惡化[5]。默克公司2012年上市的他氟前列腺素（tafluprost），主要的適應證有眼內壓升高的開角型青光眼或眼壓升高[6]。吉利德科技公司2014年上市的抗慢性丙型肝炎的Harvoni有效成分之一雷迪帕韋/索菲布韋（ledipasvir）[7]。Vertex公司2015年上市的Orkambi有效成分之一魯馬卡托（lumacaftor），該藥物主要用于12歲及以上攜帶F508del突變的囊性纖維化患者[8]，以及2018年上市的同樣用于治療12歲及以下囊性纖維化患者的Symdeko有效成分之一Tezacaftor。

2 二氟甲基化試劑

CF2H基團可以作為親脂性氫鍵供體以提高藥物對受體的結合選擇性和藥物的細胞膜通透性。因此，CF2H化試劑的開發是藥物合成領域的研究熱點。

2.1 親核二氟甲基化試劑

2.1.1 TMS類

2.1.1.1 三氟甲基三甲基硅烷（TMSCF3） TMSCF3又稱Ruppert-Prakash試劑，在合適的Lewis堿存在下，TMSCF3參與的對醛、酮和亞胺類底物的親核二氟甲基化反應可以在室溫甚至-78℃下進行。2018年Sankarganesh等[9]報道了在三苯基膦、碘化鋰和四氟硼酸鋰存在下，TMSCF3與芳香醛反應，生成二氟膦鹽，這些鹽在堿性條件下水解得到二氟甲基化產物。從而實現了TMSCF3對芳香醛的親核二氟甲基化反應，該反應為一鍋法且具有普適性，產率基本不受芳香醛上取代基電性效應的影響。2015年Suryaprakash等[10]報道了利用TMSCF3對芳基硫醇和脂肪硫醇進行直接的S-二氟甲基化，該反應經過三甲基硅基二氟甲基硫化物中間體，后者迅速與氟化物裂解產生二氟甲基硫化物。該方法的優點在于反應原料價格便宜、反應時間較短、反應可以在室溫下進行。

2.1.1.2 二氟甲基三甲基硅烷（TMSCF2H） TMSCF2H是Ruppert-Prakash試劑（Me3SiCF3）的類似物，由于二氟甲基的吸電子能力比三氟甲基弱，類似的二氟甲基化對反應條件要求苛刻，存在明顯的溶劑效應及堿效應，對適用的底物范圍有所限制。但是在CsF/18-冠-6存在的條件下，二氟甲基化反應可以順利進行，該反應不但適用于烯醇化的芳香酮、脂肪酮，而且也適用于對芳香醛、脂肪醛、雙芳基酮、內酯等羰基化合物的親核二氟甲基化，反應具有很好的普適性[11]。Michurin等[12]也報道了TMSCF2H對酮的親核二氟甲基化，在N，N-二甲基丙烯基脲（DMPU）的存在下，合成了18個二氟甲基化合物，環酮、非環酮、可烯醇化酮、非可烯醇化酮均可高產率地得到二氟甲基化產物。

2.1.1.3 TMS-CF2SPh Suryaprakash等[13]報道了TMS-CF2SPh在氟化物引發下進行的親核（苯基硫）二氟甲基化方法。這種新的方法可以有效地將“PHSCF2”基團轉移到各種醛和酮中，得到相應的（苯基硫代）二氟甲基化醇，且產率良好，二苯基二硫化物也可以高產率地被該試劑二氟甲基化得到PHSCF2SPH，但是不能將苯甲酸甲酯進行二氟甲基化。

2.1.2 PhXCF2H類試劑

該類試劑包括PhSCF2H、PhSeCF2H和PhTeCF2H，這些試劑相對容易獲得，且在氟烷基化反應中原子經濟性更強。研究表明，用該類試劑可以實現醛、酮、亞胺的高效親核（苯基硫屬）二氟甲基化反應。試劑PhSCF2H和PhSeCF2H對羰基化合物和亞胺表現出比PhTeCF2H更好的反應性[14]。

2.1.3 BrCF2PO（OEt）2

BrCF2PO（OET）2作為二氟甲基化試劑，具有易后處理且無需臭氧參與的優勢，該試劑可通過市售獲得。Mao等[15]報道了BrCF2PO（OET）2對咪唑和吡唑的直接N-二氟甲基化，操作簡便、反應條件溫和，通過合成20個化合物對咪唑和吡唑上取代基的電性效應進行考察，結果表明取代基電性對反應收率沒有明顯影響。

2.1.4 苯磺酰二氟甲基類

PhSO2CF2TMS是Ruppert-Prakash試劑的衍生產品，近幾年由Prakash、胡金波等課題組發展得到，PhSO2CF2TMS可與醛、酮、亞胺等一系列底物進行二氟甲基化反應，并且在可烯醇化醛的情況下具有特殊優勢。由于反應不需要汞的參與，這種新的方法被認為是環境友好型有機化學反應。PhSO2CF2TMS還可用于簡便地合成α-（二氟甲基）-β-氨基醇，這些反應均有優良的化學產率和適度的非對映選擇性。同時，研究者還發現，溶劑在控制反應的非對映選擇性中起著至關重要的作用，諸如甲苯等非極性溶劑有助于提高反應的非對映選擇性[16-17]。PhSCF2TMS是PhSO2CF2TMS的類似衍生物，可以與亞胺進行二氟甲基化反應，反應條件溫和、后處理方便且收率高[18]。PhSO（NTs）CF2H為PhSO2CF2H的另一結構改造類似產物，是一種非常良好二氟甲基化試劑，其底物可以是硫酚、硫醇、二級胺甚至末端炔烴等含活潑氫的化合物[19]。

2.1.5 苯磺酰二氟乙酸金屬鹽類

2018年Zhu等[20]利用PhSO2CF2COOK對芳醛進行了親核加成得到二氟甲基化衍生物，PhSO2CF2COOK在沒有加任何堿和其它添加劑的情況下，溫熱即可直接脫羧生成PhSO2CF2-，然后對醛或胺進行親核苯磺酰二氟甲基化相應地生成PhSO2CF2-醇或PhSO2CF2-胺，最后升高溫度就可以順利地將苯磺酰基以β消去的形式脫除，此反應可用于制備二氟甲基酮。利用此法作者合成了12個化合物，底物有脂肪醛、芳香醛、烯醛、雜環芳香醛，均有較高的收率。

2.2 親電二氟甲基化試劑

2.2.1 ClCF2COONa

Wang等[21]報道了以2-氯-2-二氟乙酸鈉為二氟甲基化劑對2-羥基查爾酮的二氟甲基化反應。常溫下得到芳基二氟甲基醚的收率為36%～80%。值得注意的是，當底物為3-甲基-2-羥基查爾酮時，反應中還生成了2，2-二氟-2H-苯并呋喃衍生物，產率可達35%。

2.2.2 Ph3P+CF2CO2-

同樣可用于2-查爾酮的二氟甲基化反應的試劑還有Ph3P+CF2CO2-，產物具有極大的溶劑相關性，當以對二甲苯為溶劑時，生成的主要產物為2′-二氟甲氧基查爾酮，產率為47%～97%，乙腈為溶劑，則得到2，2-二氟-3-苯乙烯基-2，3-二氫苯并呋喃-3-醇[22]。Kim等[23]研究了1-（1-芳基乙烯基）環丁醇衍生物的可見光催二氟甲基化氧化擴環，擴環的可能途徑是通過1，2-碳遷移進行，這種方法為制備二氟甲基取代的環戊酮衍生物提供了一種簡便的途徑。Hua等[24]研究了用二氟甲基三苯基溴化銨對吲哚類烯烴進行可見光誘導的二氟甲基化反應，并合成了一系列未見文獻報道的含CCF2H四元中心的二氟甲基氧化吲哚類化合物。

2.3 二氟甲基自由基供體

直接二氟甲基化反應是構建各種含CF2H化合物最有效和最吸引人的方法之一，已開發的二氟甲基自由基有二氟甲磺酰氯、二氟甲基苯并噻唑砜、二氟甲磺酰鈉、溴化二氟甲基三苯基膦等。這些自由基供體在光照下形成CF2H自由基，然后與C=C加成形成碳自由基中間體，后者緊接著被分子間或分子內的親核試劑、芳香環捕獲得到含二氟甲基的化合物。該方法可用于傳統途徑不易合成的二氟甲基化合物[25]。比如，Zhang等[26]報道的自由基二氟甲基化/環化反應用于制備含CF2H的吲哚、氮雜環和吡咯烷。Noto等[27]報道了利用二氟甲基自由基供體對芳基稠合環烯醇進行分子內二氟甲基化合成二氟甲基螺環醚。榮健等[28]報道了二氟甲基自由基供體與聯苯異氰酸酯反應生成6-（二氟甲基）菲。Zhu等[29]報道了利用自由基反應合成3-二氟甲基香豆素類化合物。

3 結論與展望

含氟藥物在臨床治療藥物中已占有相當的比重，而且，隨著新的氟化手段和策略試劑的研發成功，含氟藥物仍將是今后很長一段時間藥物研發的熱點。在過去的幾年中，二氟甲基化試劑的開發和應用得到了有機化學家的重視，尤其是在2016～2018年，關于在醛、酮、醇等有機結構中引入二氟甲基的報道呈爆發式增長，研究的方向主要集中在如何使反應條件更溫和、反應操作更簡便、收率更高、立體選擇性更好上。但是，相較三氟甲基化的研究，筆者認為二氟烷基化試劑的發展還是相對緩慢，尤其是在二氟甲基化試劑的底物普適性方面。

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（收稿日期：2018-10-05 本文編輯：金 虹）