阿托伐他汀鈣對急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后心肌微循環(huán)及內皮細胞微粒和C反應蛋白的影響

蒲陽 楊軍

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀鈣對急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者經皮冠狀動脈介入（PCI）術后心肌微循環(huán)及內皮細胞微粒（EMPs）和C反應蛋白（CRP）的影響。 方法 選擇2014年1月～2016年11月四川省閬中市人民醫(yī)院心內科收治的128例ACS患者為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組各64例。其中，觀察組患者在PCI術前12 h與術前2 h分別給予40 mg阿托伐他汀鈣，對照組患者給予等量安慰劑。兩組患者其余治療過程保持一致。采用冠狀動脈造影比較兩組患者術后7 d的TIMI血流分級；同時比較兩組患者治療前后不同時間點靜脈血中EMPs、CRP水平。 結果 觀察組患者治療后病變遠端血流狀況顯著好于對照組（P < 0.05）。重復測量方差分析結果顯示，兩組患者治療期間CPR、EMPs水平組間比較、不同時間點比較及組別與時間的交互作用差異均有統計學意義（P < 0.05）。兩組術前EMPs、CRP水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組患者術后1 d EMPs、CRP水平均明顯升高，術后14 d均明顯下降（P < 0.05）。觀察組術后1、14 d EMPs、CRP水平均明顯低于對照組同期，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 阿托伐他汀鈣可以有效改善ACS患者PCI術后心肌微循環(huán)，降低患者術后EMPs、CRP水平，保護內皮細胞，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 阿托伐他汀鈣；急性冠狀動脈綜合征；經皮冠狀動脈介入術；內皮細胞微粒

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（b）-0054-04

Effects of Atorvastatin Calcium on myocardial microcirculation， endothelial microparticles and C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome after PCI

PU Yang YANG Jun

Department of Cardiology， Langzhong People′s Hospital， Sichuan Province， Langzhong 637400， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of Atorvastatin Calcium on myocardial microcirculation， endothelial microparticles （EMPs） and C-reactive protein （CRP） in patients with acute coronary syndrome （ACS） after percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods A total of 128 patients with ACS admitted to the Department of Cardiology， Langzhong People′s Hospital of Sichuan Province from January 2014 to November 2016 were selected as the research objects. They were divided into control group and observation group according to random number table method， 64 cases in each group. Among them， patients in the observation group were given 40 mg Atorvastatin Calcium 12 and 2 hours before PCI respectively， while patients in the control group were given the same amount of placebo. The other treatment processes of the two groups were consistent. TIMI blood flow classification at 7 days after operation was compared by coronary angiography， and the levels of EMPs and ACS in venous blood at different time points before and after treatment were compared between the two groups. Results The blood flow of the distal part of the observation group was significantly better than that of the control group （P < 0.05）. The results of repeated measurement variance analysis showed that there were significant differences in CPR and EMPs levels between the two groups during treatment， at different time points， and the interaction between groups and time （P < 0.05）. There was no significant difference in EMPs and CRP levels between the two groups before operation （P > 0.05）. Compared with before operation， the levels of EMPs and CRP in the two groups were significantly increased at 1 day after operation， and decreased significantly at 14 days after treatment （P < 0.05）. The levels of EMPs and CRP in the observation group at 1 and 14 days after operation were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Atorvastatin Calcium can effectively improve myocardial microcirculation， reduce EMPs and CRP levels and protect endothelial cells in ACS patients after PCI， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Atorvastatin Calcium； Acute coronary syndrome； Percutaneous coronary intervention； Endothelial microparticles

冠心病是指由于冠狀動脈發(fā)生粥樣病變，造成動脈管內徑變小，導致心肌供血不足，出現以心絞痛為主要臨床表現的心臟病。近年來，冠心病的發(fā)病率呈現逐年上升的趨勢[1]。急性冠狀動脈綜合征（ACS）屬于冠心病中的一類急發(fā)型疾病，其起病快，癥狀兇險，主要是由冠狀動脈粥樣斑塊破裂生成的血栓導致的冠狀動脈完全或不完全栓塞引發(fā)[2]。經皮冠狀動脈介入（PCI）術是目前臨床治療ACS的常用方法，可以快速疏通冠脈，有效避免心肌缺血性損傷[3]。然而，PCI術后患者的心肌微循環(huán)功能往往存在不同程度的損傷，其可引起心肌缺血，導致心肌細胞無法與外界進行正常的物質交換。因此，關注PCI術后患者心肌微循環(huán)的狀態(tài)對于監(jiān)測患者預后十分重要。冠狀動脈斑塊是引起ACS的主要原因，內皮細胞微粒（EMPs）是反映冠狀動脈損傷和炎性反應的重要細胞因子[4]。CRP由肝臟合成，是一種全身性炎性反應急性期的非特異性標志物。研究[5]表明，CRP 是預測心血管危險事件的有力因子之一。阿托伐他汀鈣是一種通用的抗高血脂藥物，其所具有的抗血栓和舒張血管的作用，讓其在心腦血管領域的應用越來越受到重視[6]。本研究旨在探討阿托伐他汀鈣對ACS患者PCI術后心肌微循環(huán)及EMPs和CRP的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年11月在四川省閬中市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心內科接受PCI治療的ACS患者128例為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各64例。對照組男36例，女28例；年齡54～67歲，平均（58.6±3.2）歲；18例不穩(wěn)定型心絞痛，31例非ST段抬高型心肌梗死，15例ST段抬高型心肌梗死。觀察組男33例，女31例；年齡52～68歲，平均（59.2±2.8）歲；不穩(wěn)定型心絞痛22例，非ST段抬高型心肌梗死29例，ST段抬高型心肌梗死13例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準審核。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①入選患者均符合此次研究的診斷要求及標準：中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《急性冠狀動脈綜合征臨床診療指南》[7]；②發(fā)病48 h內入院；③入院后立即進行進行冠狀動脈造影檢查。排除標準為：①惡性腫瘤、心臟和肝腎等器官有嚴重性器質病變；②入院前服用過他汀類藥物治療。

1.3 研究方法

1.3.1 儀器與試劑 本研究所用全部試劑列出如下：阿司匹林腸溶片（生產廠家：沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司；生產批號：170616502；規(guī)格：100 mg×30片）；阿托伐他汀鈣片（生產廠家：輝瑞制藥有限公司；生產批號：170912562；規(guī)格：10、20 mg）；硫酸氫氯吡格雷片（生產廠家：樂普藥業(yè)股份有限公司；生產批號：160522231；規(guī)格：25 mg×20片）。

1.3.2 治療方法 兩組患者入院后均首先接受冠狀動脈造影，確定阻塞部位，而后接受相同的PCI治療，由同一組心內科醫(yī)師負責進行手術，手術過程均按照標準操作規(guī)程嚴格進行。在此基礎上，觀察組患者PCI術前12 h與術前2 h分別給予40 mg阿托伐他汀鈣，對照組患者在PCI術前12 h與術前2 h分別給予等量安慰劑。術后，兩組患者接受相同的常規(guī)治療，患者均每日口服20 mg阿托伐他汀鈣、100 mg阿司匹林腸溶片和75 mg氯吡格雷。常規(guī)治療4周。

1.4 觀察指標

本研究主要觀察以下幾個指標：①兩組患者治療后心肌微循環(huán)狀況：患者于術后7 d后進行冠狀動脈造影檢查，檢查患者TIMI血流分級。TIMI血流分級[8]：血管閉塞遠端無前向血流為0級（無灌注通過閉塞部位，但是無法充盈到遠端血管為1級（滲透而無灌注）；造影劑能夠全部充盈到冠狀動脈遠端，但是其充盈和清除速度要比正常冠狀動脈延緩為2級（部分灌注）；造影劑可以迅速且全部充盈到遠端血管且能快速清除為3級（完全灌注）。②測定兩組患者術前、術后1、14 d靜脈血中CRP水平：測定方法為酶聯免疫吸附法。③測定兩組患者術前、術后1、14 d靜脈血中EMPs水平。測定方法如下：分別獲取患者含血小板豐富血漿和含血小板貧瘠的血漿，將特異性熒光標記抗體（異硫氰酸熒光素標記anti-CD42抗體、藻紅蛋白標記anti-CD31抗體）或對照抗體加入貧血小板血漿中，室溫孵育后加入磷酸鹽緩沖液，最后采用流式細胞儀檢測。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，重復測量計量資料采用重復測量方差分析，等級資料采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組心肌微循環(huán)狀況比較

兩組患者術后TIMI血流分級見表1。觀察組患者術后病變遠端血流狀況顯著好于對照組（P < 0.05）。

2.2 兩組手術前后CRP水平比較

重復測量方差分析結果顯示，兩組患者治療期間CPR水平組間比較、不同時間點比較及組別與時間的交互作用差異均有統計學意義（P < 0.05）。進一步兩兩比較結果顯示：兩組術前CPR水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05），與術前比較，兩組患者術后1 d CRP水平均明顯升高，術后14 d均明顯下降（P < 0.05）。觀察組術后1、14 d CPR水平均明顯低于對照組同期，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組手術前后EMPs水平比較

重復測量方差分析結果顯示，兩組患者治療期間EMPs水平組間比較、不同時間點比較及組別與時間的交互作用差異均有統計學意義（P < 0.05）。進一步兩兩比較結果顯示：兩術療前EMPs水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。與術前比較，兩組患者術后1 d EMPs水平均明顯升高，術后14 d均明顯下降（P < 0.05）。觀察組術后1、14 d EMPs水平均明顯低于對照組同期，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

冠心病屬于慢性耗損性疾病，而ACS是由此衍生出來的一種死亡率較高的心血管急癥。ACS起病急，病情兇險，需要盡快進行PCI治療以疏通阻塞的血管，保證心肌血氧供給[9-10]。PCI是治療ACS的有效手段，它可在ACS發(fā)病早期重建心肌血運，改善心肌灌注，避免心肌梗死和心肌細胞缺氧缺血壞死。既往研究[11]表明，及時對ACS患者進行PCI手術，患者術后仍然有可能因為血栓脫落造成的心肌遠端的微循環(huán)障礙而導致心肌無法得到充分的再灌注，這種微循環(huán)不良對心肌細胞造成的損傷會增加患者出現心肌梗死的概率[12-13]。因此，目前許多研究都集中在如何改善ACS患者PCI術后心肌微循環(huán)，提高治療效果。作為HMG-CoA還原酶抑制劑之一的阿托伐他汀，既往主要應用在高血脂的臨床治療。近年來，阿托伐他汀在心肌梗死中的運用逐漸受到重視。眾所周知，阿托伐他汀主要藥理作用是通過抑制HMG-CoA還原酶，加快低密度脂蛋白（LDL）的清除，降低血漿中LDL的含量；同時抑制三酰甘油（TG）的合成，以降低血漿中TG含量，升高血漿中高密度脂蛋白（HDL）的含量[14]。研究[15]發(fā)現，阿托伐他汀還具有調節(jié)體內炎性反應的作用。

本研究發(fā)現，阿托伐他汀對于改善ACS患者PCI術后心肌微循環(huán)也非常有好處[16]。觀察組患者PCI術前使用負荷劑量的阿托伐他汀，明顯改善了術后患者病變遠端血液循環(huán)狀況。阿托伐他汀可有效提高PCI術后心肌再灌注概率的機制還不是十分清楚。推測當與阿托伐他汀的降脂作用無關，可能與他汀類藥物具有的多重藥理作用有關。研究[17]表明，阿托伐他汀在降脂的同時還可以改善心血管疾病患者炎癥介質的釋放、調節(jié)血管內皮細胞的功能、降低血液黏度、穩(wěn)定血液中血小板的過度聚集、緩解粥樣斑塊的形成、促進纖溶系統作用、避免斑塊破裂形成血栓。阿托伐他汀的這些藥理作用共同起效，達到了提高PCI術后患者心肌微循環(huán)的效果[18]。

本研究還選擇了另外兩種與ACS發(fā)病息息相關的細胞因子EMPs和CRP進行研究。其中EMPs可以反映患者體內內皮細胞的損傷情況[19]，現階段臨床已經證實了CRP和多種血管阻塞所導致的病變有較為密切關系，已經將其作為對腦血管病變風險判定的重要因素，患者體內出現創(chuàng)傷和炎性反應時的標志因子就是CRP[20]。本研究結果顯示，PCI術后1 d兩組患者體內這兩種因子的水平均顯著升高，這是由于介入手術了機體創(chuàng)傷，機體在術后1 d還處于創(chuàng)傷應激狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，體內炎性反應活躍，內皮細胞出現損傷，因此EMPs和CRP水平均較高。術后14 d，機體不再處于應激狀態(tài)，患者EMPs和CRP水平顯著下降，而觀察組患者這兩種細胞因子的水平要明顯低于對照組。本研究結果提示，患者PCI術前使用阿托伐他汀可以顯著降低其術后體內炎性反應，且可以保護內皮細胞，加快術中造成的內皮細胞損傷的修復。這可能與阿托伐他汀促進細胞鉀離子通道的開放有關。阿托伐他汀通過促進細胞鉀離子通道的開放，可有效抑制內皮細胞參與炎性反應，緩解內皮細胞鈣超載現象，促進內皮細胞的遷移。

綜上所述，阿托伐他汀鈣可以有效改善ACS患者PCI術后心肌微循環(huán)，降低患者術后EMPs和CRP水平，保護內皮細胞，值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] Rogacev KS，Heine GH，Silbernagel G，et al. PCSK9 Plasma Concentrations Are Independent of GFR and Do Not Predict Cardiovascular Events in Patients with Decreased GFR [J]. PLoS One，2016，11（1）：14-15.

[2] Lu J，Liu F，Chen F，et al. Amlodipine and atorvastatin improve ventricular hypertrophy and diastolic function via inhibiting TNF-α，IL-1β and NF-κB inflammatory cytokine networks in elderly spontaneously hypertensive rats [J]. Biomed Pharmacother，2016，83：330-339.

[3] Wang T，Li C，Deng W，et al. Influence of Atorvastatin/Probucol Combination on Blood Lipid and Serum C-Reactive Protein Levels in Patients with Cerebral Infarction [J]. Trop J Pharm Res，2016，14（12）：23-24.

[4] Rong L，Chen LZ，Zhao SP，et al. Inflammation Activation Contributes to Adipokine Imbalance in Patients with Acute Coronary Syndrome [J]. PLoS One，2016，11（3）：16-19.

[5] Trial J，Cieslik KA，Entman ML. Phosphocholine-containing ligands direct CRP induction of M2 macrophage polarization independent of T cell polarization：Implication for chronic inflammatory states [J]. Immun Inflamm Dis，2016， 4（3）：274-288.

[6] 吳學華，曹光恒，楊劍，等.阿托伐他汀對急性冠狀動脈綜合征患者血管內皮功能和心肌損傷及心功能指標的影響[J].中華高血壓雜志，2017，25（10）：974-977.

[7] 中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組.中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）[J].中華心血管病雜志，2016，44（5）：382-400.

[8] 洪濤.冠狀動脈TIMI血流分級[J].中國介入心臟病學雜志，2003，11（3）：134-135.

[9] 王歡歡，袁晉青.急性冠狀動脈綜合征特殊人群的抗栓治療新進展[J].中國循環(huán)雜志，2016，31（9）：918-920.

[10] 丁勝華，仵淑娟，鄭立嬌.不同劑量阿托伐他汀預處理對經皮冠狀動脈介入治療患者的保護作用[J].中國藥房，2017，28（35）：4987-4989.

[11] 趙春勇，高筱紅，金洪珍，等.不同他汀類藥物聯合比伐盧定對急性心梗患者PCI術后心肌功能、血凝狀態(tài)及炎癥因子水平的影響[J].海南醫(yī)學，2016，27（23）：3838-3840.

[12] 林永忠，孫長凱，肖昭揚，等.不同療程阿托伐他汀對腦梗死患者血脂和神經功能缺損程度的影響[J].中國臨床康復，2006，10（20）：28-31.

[13] 肖亞利，王金艷，孟祥茹，等.不同劑量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征PCI術后血清炎癥因子和心血管事件的影響[J].海南醫(yī)學，2016，27（10）：1593-1596.

[14] 楊麗，劉寅，王樹峰，等.普羅布考聯合阿托伐他汀對ACS患者PCI術后ox-LDL及Lp-PLA2水平的影響[J].天津醫(yī)藥，2017，45（1）：47-50.

[15] 朱曉剛，王麗岳，任浩進，等.hs-CRP水平對急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后腎功能損害的影響及阿托伐他汀的干預效果[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2016， 8（10）：1230-1233.

[16] 董麗君，洪子惠.負荷量加高維持量的阿托伐他汀在ACS患者介入治療后的臨床應用效果[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2016，8（4）：474-476.

[17] 徐姍姍，高琴，應佐華，等.不同劑量阿托伐他汀對ACS征患者PCI術后血清cTnI、NT-proBNP及心肌酶譜的影響[J].疑難病雜志，2017，16（12）：1201-1204.

[18] 呂誠，王學惠，張永春.不同劑量阿托伐他汀鈣對急性冠脈綜合征患者PCI術后圍術期血清IL-33及sST2的影響[J].世界臨床醫(yī)學，2016，10（10）：12-13.

[19] 黃興紅，楊永曜.負荷量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征經皮冠脈介入術治療患者心肌灌注、炎癥反應及內皮功能的影響[J].中國老年學雜志，2016，36（8）：1851-1852.

[20] 彭輝兵，歐陽繁，唐強.負荷劑量阿托伐他汀預處理對心絞痛患者PCI后微循環(huán)的影響[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2016，25（4）：421-424.

（收稿日期：2018-09-19 本文編輯：王 蕾）