復方苦參注射液聯合放療治療惡性腫瘤骨轉移Meta分析

沈鳳飛 黃 宏 郭凱波 阮善明 沈敏鶴

作者單位：1浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（杭州 310053）；2浙江中醫藥大學基礎醫學院（杭州 310053）；3浙江中醫藥大學附屬第一醫院腫瘤科（杭州 310006）

中醫藥有增效、減毒的作用，目前已有多種中藥復方、中藥注射液被用于惡性腫瘤的癌性疼痛治療[1]。復方苦參注射液（compound kushen injection，CKI）在緩解癌痛（尤其是骨轉移性癌痛）方面有著獨特的療效[2-3]，并可直接抑制腫瘤生長，有效減少放療引起的不良反應。本文應用Meta分析方法，對CKI聯合放療治療骨轉移的療效進行綜合評價。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略 中文以“苦參”、“巖舒”、“放療”、“放療”、“腫瘤”、“癌癥”為主題詞分別組合，英文以“kushen”、“compound kushen injection”、“radiotherapy”、“radiation therapy”、“cancer”、“tumor”為主題詞分別組合，計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、Wan-Fang、CBM 等 數據庫，搜集復方苦參注射液聯合放療治療惡性腫瘤骨轉移的相關臨床研究，檢索時限為從各個數據庫建庫時間至2018年5月31日。

1.2 選擇標準

1.2.1 納入標準 （1）研究對象：惡性腫瘤骨轉移患者，原發病灶經病理學或細胞學診斷，骨轉移病灶由X 線攝片、CT 或 MRI、ECT 等影像學檢查證實；（2）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（3）干預措施：試驗組應用苦參注射液聯合放療，對照組應用單純放療；（4）納入文獻至少包含一個主要結局指標。

1.2.2 排除指標 （1）未明確或無骨轉移的惡性腫瘤患者；（2）無對照試驗及臨床對照試驗（clinical controlled trial，CCT）；（3）試驗組與對照組基線水平差異較大無法比較的研究；（4）結局指標不明確或缺失的研究；（5）重復發表的研究。

1.2.3 結局指標 主要結局指標：（1）疼痛緩解情況：采用口頭敘述法（VRS）或數字評估法（NRS）或視覺類比量表（VAS）可將疼痛分為3個不同的強度，即輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛，疼痛有效緩解評定主要有以下兩種方法[4]：①顯效（疼痛減輕2度以上）、中效（疼痛減輕約1度），②完全緩解（疼痛完全消失）、部分緩解（疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活），疼痛治療有效率=（完全緩解+部分緩解+顯效+中效）/總例數×100%、疼痛完全緩解率=（完全緩解+顯效）/總例數×100%；（2）骨轉移病灶控制情況：根據X線攝片、CT或MRI、ECT等影像學評定病灶控制有以下2種情況[5：完全緩解（溶骨性病灶完全消失至少維持4周）、部分緩解（溶骨性病灶部分縮小、鈣化或成骨性病灶密度減低，至少維持4周），骨轉移病灶控制率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。次要結局指標：（1）1 年生存率；（2）KPS評分（Karnofsky，功能狀態評分）；（3）不良反應：白細胞下降發生率。

1.3 研究篩選 2位研究員獨立檢索文獻，依據納入標準和排除標準，通過閱讀文獻文題、摘要及全文，排除不相關文獻；若相關文章中重要信息不全面，且與作者聯系無果者，應直接剔除；如有分歧可通過討論或咨詢第三方裁決。

1.4 資料提取及文獻質量評價 數據資料提取主要包括文題、作者，發表日期，發表雜志等一般性資料以及研究對象的基本資料（年齡、性別等）、干預措施、結局指標、隨機分組方法等。然后由2名評價員根據Cochrane系統評價手冊5.1.2版中的質量評價標準，對納入的文獻進行方法學評價，其中包括隨機分配方法、分配隱藏情況、有無盲法、數據完整度、有無選擇性報道和其他偏倚等，交叉核對，如有爭議，通過雙方討論或交由第三方解決。

1.5 統計學方法 應用Cochrane協作網RevMan 5.2軟件對納入文獻進行Meta分析。計數資料應用相對危險度（relative risk，RR）表示合并效應量，計量資料的合并效應量則采用均數差（mean difference，MD），并計算各自的 95%置信區間（confidence interval，CI）。各個研究之間的異質性檢驗采取χ2檢驗，若P＞0.1且I2≤50%時，說明研究間差異較小，采用固定效應模型，否則選用隨機效應模型。當異質性較大時，應進行亞組分析或敏感性分析，以進一步明確異質性的來源。最后用倒漏斗圖呈現文獻潛在的發表偏倚情況。

2 結果

2.1 納入的文獻情況及方法學質量評價 按照納入和排除標準，初步檢索出675篇相關文獻。通過查看文題和摘要，刪除重復發表等不合格文獻后，初步納入文獻328篇，然后閱讀全文，最后納入10篇文獻[6-15]。各納入文獻的基本特征、方法學質量評價分別見表1-2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 疼痛緩解情況 有8個研究[8-15]報道了疼痛治療有效率及疼痛完全緩解率。異質性檢驗顯示，疼痛治療有效率（P=0.19，I2=29%）、疼痛完全緩解率（P=0.69，I2=0%）兩組組間均無統計學差異，遂采用固定效應模型分析。疼痛治療有效率RR為1.15[95%CI（1.06，1.24），P=0.0007]，疼痛完全緩解率 RR 為 1.57[95%CI（1.13，2.16），P=0.006]，試驗組疼痛緩解情況均高于對照組，見圖1。

2.2.2 骨轉移病灶控制情況 僅有2個研究[6-7]報告了骨轉移病灶控制率。異質性分析顯示兩組組間差異無統計學意義（P=0.96，I2=0%），擬采用固定效應模型，Meta分析結果提示，試驗組較對照組可提高骨轉移病灶控制率 [P＜0.0001，RR=1.46，95%CI（1.22，1.74）]，見圖2。

2.2.3 1年生存率 有3個研究[6-7，12]報道了1年生存率。異質性檢驗顯示兩組組間無統計學差異（P=0.65，I2=0%），遂采用固定效應模型，結果提示試驗組與對照組比較可提高1年生存率 [P=0.0003，RR=2.25，95%CI（1.45，3.49）]，見圖3。

2.2.4 KPS評分 有5個研究[8，10-12]報道了KPS評分增加率。異質性分析顯示兩組組間差異無統計學意義（P=0.76，I2=0%），擬采用固定效應模型，Meta分析結果顯示試驗組在改善體力狀況方面優于對照組[P＜0.00001，RR=1.65，95%CI（1.38，1.98）]，見圖4。

表1 各納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的方法學質量評價

圖1 兩組疼痛緩解情況Meta分析結果

2.2.5 不良反應 有 7 個研究[6-7，9，11-13，15]報告了白細胞下降發生率。異質性檢驗顯示兩組組間無統計學差異（P=0.10，I2=43%），遂采用固定效應模型，結果顯示有統計學差異[P＜0.00001，RR=0.34，95%CI（0.24，0.47）]，說明在減少白細胞下降發生方面試驗組優于對照組，見圖5。

2.3 發表偏倚情況 將含“疼痛治療有效率”結局指標的研究數據結果作漏斗圖分析，圖中以RR為橫軸，SE（log［RR］）為縱軸，結果提示漏斗圖左右不對稱，表明納入文獻中存在一定的發表偏倚，見圖6。

3 討論

圖2 兩組骨轉移病灶控制情況Meta分析結果

圖3 兩組1年生存率Meta分析結果

圖4 兩組KPS評分增加率Meta分析結果

圖5 兩組白細胞下降發生率Meta分析結果

圖6 疼痛治療有效率漏斗圖

中醫認為，骨轉移癌其病因病機多以腎虛為本，痰瘀為標，治法宜化痰散結、補腎通絡[16]。CKI主要從苦參和土茯苓中提取。《神農本草經》記載：“苦參，氣味苦，寒，可除癰腫”；“土茯苓，氣味甘、淡、平，無毒，治拘攣骨痛，惡瘡癰腫。從中可以看出，CKI為祛邪之劑，治擬燥利痰濕，清熱解毒”。無論是基于RCT[17]，抑或是基于真實事件研究（RWS）[18]，CKI都被證實有明確的抗腫瘤作用。基礎實驗中發現CKI可通過影響細胞周期及凋亡（增加p16的蛋白表達、下調cyclin E的蛋白表達）、抑制腫瘤侵襲轉移、抑制腫瘤血管生成等分子機制，對多種惡性腫瘤細胞有殺傷抑制作用[19]。目前尚缺少CKI對癌痛（包括骨轉移性癌痛）直接作用機制的證據，其主要成分苦參堿及氧化苦參堿鎮痛機制亦尚不清晰。有臨床研究將CKI聯合放療治療骨轉移性癌痛[6-15]，并且止痛效果十分顯著。然而目前尚無此方面的多中心、大樣本臨床試驗或真實事件研究。有關CKI聯合西醫（包括雙膦酸鹽）治療惡性腫瘤骨轉移疼痛的Meta分析[3，20]已有報道，其中，Yanju B等[3]開展了CKI聯合放療治療惡性腫瘤骨轉移的Meta分析，但存在一定的漏檢及誤檢情況，且結局指標僅有疼痛治療有效率、KPS評分以及白細胞下降發生率等。

Meta分析結果提示CKI聯合放療在緩解骨轉移性癌痛、改善骨轉移病灶、延長1年生存率、降低KPS積分和減少白細胞下降發生率等方面均顯著優于單純放療。

這次研究共納入10篇文獻，總病例數為680例。其中試驗組346例，對照組334例。納入文獻的研究類型多為單中心、小樣本RCT。所有文獻雖都提及“隨機”字樣，但僅有1篇文獻根據“隨機數字表法”進行隨機分組；未描述分配隱藏；未使用盲法；不能排除偏倚風險，故納入文獻的方法學質量評價較低。再者，各文獻間所應用的放療方案、具體劑量以及治療次數均不完全相同，這些情況都可影響研究間的同質性，從而導致研究的重復性差。因此，目前仍需大量多中心、大樣本、高質量的RCT加以驗證。（本文受到浙江中醫藥大學校級科研基金資助，項目編號：2018ZG23）