海洛因成癮者渴求任務對大型腦網絡影響的功能磁共振研究

時宏，陳佳杰，王帆，劉為，劉潔蓉，薛久華，魏璇，李瑋，朱佳，李強，王瑋

海洛因成癮是以戒斷、復吸往復循環為特征的慢性功能性腦病，是世界各國政府與學術界高度關切的重大社會與醫學難題。“渴求”是海洛因成癮者復吸的重要因素。既往研究證實，海洛因成癮者特定腦區功能已發生改變[1-3]，但大型腦網絡的變化特征卻不明確。大量研究發現，大腦存在兩個相互拮抗的網絡系統，即靜息狀態下的“默認網絡(default mode network)”與主要包括視覺網絡(visual network)、聽覺網絡(auditory network)、感覺運動網絡(sensorimotor network)、突顯性網絡(salience network)、執行網絡(executive control network)等“任務正相關大型腦網絡”[4-7]。了解大腦在任務狀態下大型腦網絡的功能變化特點，將為深入探索海洛因成癮形成機制提供新視角。本研究采用毒品線索誘導渴求任務與心理學相結合的方法，觀察分析海洛因成癮者主觀渴求與大型腦網絡的活動狀況，以期為成癮機制研究及臨床治療提供神經網絡層面的功能影像學依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

招募生理脫毒后尚未接受任何治療的27名海洛因成癮者組成海洛因成癮組(Heroin addict，HA)。納入標準：(1)符合《美國精神疾病診斷與統計手冊》第四版物質成癮診斷標準；(2)除海洛因和尼古丁外，無其他物質成癮史；(3)視力正常或矯正后正常；(4)年齡18～50歲；(5)本人既往無重大精神創傷及軀體疾病史。排除標準：(1)符合《美國精神疾病診斷與統計手冊》第四版物質成癮診斷標準以外的其他診斷標準；(2)腦部有實質性的病變；(3)磁共振禁忌證。在唐都醫院社區招募年齡、受教育程度相匹配的男性健康志愿者46名作為對照的正常組(healthy control，HC)。所有受試者均為右利手。本實驗已通過所屬單位倫理委員會批準，受試者在檢查前均被告知研究目的與內容，并自愿簽署知情同意書。

1.2 渴求程度測評

采用海洛因渴求量化評分表[1]對兩組受試者進行主觀渴求程度評估。0分代表完全無渴求感，10分代表非常強烈的海洛因渴求。受試者在接受磁共振采集前及采集后均進行心理測評。

1.3 實驗任務

采用事件相關的線索誘導渴求任務方式[1，8]。該任務中包括24張海洛因相關線索圖片與24張日常生活的中性圖片。每張圖片呈現2 s；隨后4～12 s呈現“+”，平均為8 s。使用E-prime 2.0軟件呈現線索圖片，使用腦功能視覺刺激系統(美德醫療，SA-9900)對線索呈現與磁共振數據采集進行同步。

1.4 磁共振數據采集

磁共振掃描前8 h禁飲酒、茶、咖啡及服用任何藥物。利用GE Signa Excite HD 3.0 MRI設備，8通道頭線圈進行數據采集。在正式數據采集之前，受試者先進行一個1 min的模擬掃描以適應環境。對受試者依次采集功能像(靜息態與任務態)、高分辨率結構像數據。功能像數據采集使用梯度回波/回波平面成像序列(GR/EPI)，參數如下：重復時間2000 ms，回波時間30 ms，翻轉角 90°，矩陣64×64，視野256 mm×256 mm，層厚4 mm，層間隔0 mm，空間分辨率4 mm×4 mm×4 mm。3D高分辨率結構像數據采集采用快速擾相梯度回波序列(fast spoiled gradient echo，FSPGR)，參數如下：重復時間8 ms，回波時間3.0 ms，矩陣256× 256，視野256 mm×256 mm，空間分辨率1 mm×1 mm×1 mm。結構像由2名經驗豐富的主治醫師審閱，以排除腦實質存在器質性病變的受試者。

1.5 數據處理

1.5.1 預處理

基于matlab平臺利用dpabi 2.3[9]軟件對靜息態與任務態影像數據進行預處理，包括時間校正、頭動校正、空間標準化、回歸協變量(24個頭動方向、腦脊液信號、白質信號)，高斯平滑(FWHM=6 mm)。

1.5.2 任務網絡模板

相對于靜息態，在注意力或目標導向的任務下，內側前額葉、后扣帶、雙側海馬旁回、雙側楔前葉、雙側頂葉、丘腦等默認網絡腦區常表現為負激活，且不隨任務改變而變化[10]，因此默認網絡也被稱為任務負相關網絡(task-negative network，TNN)，由任務激活的腦區稱為任務正相關網絡(task-positive network，TPN)，TNN與TPN之間存在著資源性沖突呈反相關[11]。選取后扣帶為種子點行全腦功能連接，其正性功能連接的相關腦區與默認網絡腦區基本一致[5]，因此該研究選取后扣帶(MNI坐標-5，-49、40)為種子點，12 mm為半徑，在靜息態數據中行全腦功能連接[5，11]，與其正相關腦區為TNN、負相關為TPN。

1.5.3 任務態建模

運用SPM8軟件對預處理后的任務態影像數據進行建模。根據受試者觀看圖片時的時間點，采用一般線性模型，統計分析受試者在海洛因相關圖片和中性相關圖片條件下的大腦反應刺激，獲得海洛因成癮組與正常組的海洛因相關圖片、中性圖片條件下的激活腦圖。

1.6 統計及相關分析

人口學資料應用SPSS 20.0統計分析軟件對組間人口學與心理學計量資料進行描述性統計、兩獨立樣本t檢驗及配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。影像學資料應用dpabi 2.3[9]中統計模塊對影像結果進行分析。對所有受試者靜息態功能連接激活腦區采用單樣本t檢驗，P＜0.05，FDR校正。受試者在毒品線索減中性線索條件下的激活腦區，分別以TNN和TPN為mask，采用兩樣本t檢驗比較兩組大腦激活差異腦區，P＜0.05，AphaSim校正。為了進一步探討差異腦區激活程度與海洛因成癮者吸毒史及渴求評分之間的關系，提取組間差異腦區信號強度進行相關分析。

2 結果

所有受試者中有正常組13名、海洛因成癮者6例因頭動大于1.0 mm (或1°)或任務配合不佳被剔除，故最終為正常組33名、海洛因成癮組21例納入研究。

2.1 人口學及心理學

海洛因成癮組與正常組在年齡、教育年限、每日吸煙量、吸煙時間方面對比均無統計學意義(P＞0.05)。海洛因成癮者毒品線索刺激任務后渴求程度的顯著性大于任務前渴求程度(t=-3.25，P＜0.001)，而正常組無顯著性差異(t=-0.39，P=0.75)；與正常組對比，海洛因成癮組在任務前后渴求程度均顯著增加(t=9.04，P＜0.001；t=8.54，P＜0.001)(表1)。

2.2 影像學

2.2.1 任務相關網絡

功能正連接區主要包括內側前額葉、前扣帶、后扣帶、楔前葉、顳級、頂葉及小腦等。功能連接負激活腦區主要包括雙側執行控制網絡(executive controlnetwork，ECN)，其核心腦區為雙側背側前額葉、雙側頂下小葉等；突顯網絡(salience network，SN)，其核心腦區為內側額葉皮層、前扣帶、雙側島葉、雙側海馬等；感覺運動網絡(sensorimotor network)，其核心腦區為中央前回、中央后回、輔助運動區；視覺網絡(visual network)，其核心腦區梭狀回、舌回、顳葉、距狀皮層、枕上回、枕中回、枕下回；聽覺網絡(auditory network)，其核心腦區為雙側顳上回；基底核團(basal ganglia)其核心腦區為蒼白球、杏仁核、殼核；記憶網絡其核心腦區為海馬及海馬旁回(圖1)。

表1 海洛因成癮組與正常組人口學量表()Tab.1 A demographic comparison between Heroin Group and HC Group ()

表1 海洛因成癮組與正常組人口學量表()Tab.1 A demographic comparison between Heroin Group and HC Group ()

項目 海洛因成癮組(21例)正常對照組(33名) t值 P值年齡 32.65±6.82 34.18±8.19 -0.7 0.49受教育時間(年) 11.25±2.81 10.13±2.25 1.59 0.12吸煙時間(年) 13.55±6.02 15.41±7.68 -0.96 0.34每日吸煙量(支) 17.85±6.18 15.41±7.69 1.2 0.24渴求(任務前) 2.65±1.46 0.12±0.49 9.04 0渴求(任務后) 3.85±2.37 0.15±0.51 8.54 0頭動 0.32±0.11 0.42±0.25 -0.65 0.47每日海洛因用量(g) 0.46±0.26 － － －海洛因食用時間(月) 69.55±38.49 － － －

圖1 在靜息態下以PCC (-5，-49，40)為種子點，作全腦功能連接。紅色區域為功能正激活連接腦區，即默認網絡；藍色區域為功能負激活連接腦區，為任務正相關腦區，主要包括執行控制網絡、突顯網絡、感覺運動網路、視覺網絡、視覺網絡、基底核團網絡、記憶網絡Fig.1 In the resting state, PCC (-5, -49, 40) is used as a seed point for whole brain functional connectivity.The red region is a functional active connection brain region, the red area is the active brain area, which is the default network.The red region is a functional active connection brain region, the blue area is the negative activation brain area, which is the task positive correlation brain area, which mainly includes the execution control network, the highlighted network, the sensory motion network, the visual network, the visual network, the basal nucleus, memory network.

圖2 與正常組相比，海洛因成癮組的渴求任務在TNN引起顯著的激活增強(P＜0.05，AphaSim校正，體素＞20)Fig.2 Compared with the normal group, the brain activity in the heroin addiction group caused significant activation enhancement in TNN under the craving task(P＜0.05, AphaSim correction, voxel＞20).

表2 兩組受試者渴求任務時大腦TNN差異腦區Tab.2 Brain TNN activation in different brain regions in the two groups under the task of craving

2.2.2 渴求任務

圖3 與正常組相比，海洛因成癮組的渴求任務在TPN引起顯著差異(P＜0.05，AphaSim校正，體素＞20)。Higher Visual：高級視覺網絡；Primary Visual：初級視覺網絡；Visuospatial：視覺空間網絡；Basal Ganglia：基底核團Fig.3 Compared with the normal group, the brain activity in the heroin addiction group had significant differences in TPN under the craving task (P＜0.05,AphaSim correction, voxel＞20).Higher Visual: Advanced Visual Network.Primary Visual: Primary Visual Network.Visuospatial: Visual Space Network.Basal Ganglia: Basal Nucleus.

以中性圖片為基線水平，海洛因相關圖片與其相減得渴求任務引起的大腦活動激活圖。圖片觀察發現，與正常組相比，海洛因成癮組的渴求任務在TNN引起顯著的激活增強，主要腦區包括內側額葉、后扣帶、背外側額葉、左側枕葉(表2)。TPN中，引起顯著性增強的網絡包括包括執行控制網絡(左側頂葉、右側背外側前額葉)、視覺空間網絡(左側頂葉、左側緣上回、左側中央前回)、高級視覺網絡(左側枕葉、左側顳葉、右側顳葉)、核團網絡(左側殼核、左側蒼白球、左側杏仁核)及突顯網絡(左側后島葉)，顯著性減弱網絡為初級視覺網絡(左側距狀回、右側舌回、雙側小腦)(圖2～4；表3)。

2.3 相關性分析

控制頭動因素，海洛因成癮者左側基底核團激活強度與觀看毒品相關線索后的渴求程度成正相關關系(r=0.56，P=0.01)。如圖5所示。

3 討論

圖4 海洛因成癮組與正常組在渴求任務下TNN與TPN部分差異腦區及其直方圖。A: 兩組受試者在任務負相關網絡下大腦激活差異的直方圖；B: 兩組受試者在任務正相關網絡下大腦激活差異的直方圖。HA：海洛因成癮者；HC：健康對照組；mPFC：內側前額葉；pallidum：蒼白球；insula：島葉；dlPFC：背外側前額葉Fig.4 Brain regions and their histograms of the TNN and TPN differences between the heroin addiction group and the normal group under the craving task.A:Histogram of brain activation differences between the two groups of subjects under a task-negative correlation network.B: Histogram of brain activation differences between the two groups of subjects under a task-positive network.HA: heroin addict.HC: healthy control group.mPFC: medial prefrontal lobe.dlPFC: dorsolateral prefrontal lobe.

表3 兩組受試者渴求任務時大腦TPN差異腦區Tab.3 Brain TNN activation in different brain regions in the two groups under the task of craving

本研究采用線索誘導渴求的fMRI任務，探討海洛因成癮者心理渴求以及大型腦網絡的功能特征。結果表明，海洛因成癮者觀看海洛因相關圖片后主觀渴求顯著增加；與正常組相比，海洛因成癮者在毒品線索條件下，任務負相關網絡與正相關網絡均存在激活強度異常增強，且左側基底核團與渴求程度成正相關性，說明海洛因成癮涉及多個大型腦網絡的異常功能改變。

圖5 海洛因成癮者左側基底核團激活與渴求程度成正相關性(控制頭動因素)Fig.5 The activation of the left basal ganglion in the brain of heroin addicts is positively correlated with the degree of craving (controlling head movement factor).

3.1 任務正相關網絡與任務負相關網絡的特性

Mazoyer等以正常人為研究對象進行一項Meta分析，發現靜息狀態下共同激活的腦區位于角回、楔葉及楔前葉、后扣帶、內側前額葉、前扣帶、頂葉[12]。另有研究者也發現，不同任務狀態下負激活腦區相對較為恒定且不隨任務的改變而變化[13-14]，其腦區與Mazoyer等[12]所述激活區基本一致。Raichle等[15-16]認為這種不同任務下存在一致的負激活腦區可能組成了特定的腦網絡，存在于大腦活動的基線水平，且在執行任務時活動減弱，即默認網絡。有研究者也將默認網絡概括為TNN[17-18]。人腦本質是由穩定的腦網絡組成，靜息狀態下默認網絡參與對外界環境的監測及內在心理活動。當執行任務時，突顯網絡對顯著性刺激信息進行捕捉，參與高級認知控制功能。Fox等[11，19]將參與任務信息處理的腦網絡統稱為TPN，與默認網絡(default mode network，DMN)相對應，兩網絡系統在對內外信息處理的動態平衡中實現認知活動。DMN通過自身活動對記憶信息進行加工，以便應對外界的任務刺激，而DMN的信息提取又來自于TPN的任務刺激，兩個網絡相互依存又彼此競爭，當兩網絡系統功能發生紊亂時，影響大腦正常功能活動，導致生理或心理病變[20]。本研究結果提示海洛因相關線索不僅引起任務負相關網絡(默認功能網絡)異常激活，而且同時引起一些任務正相關網絡的異常改變。

3.2 成癮者任務狀態下的異常TNN

DMN靜息態下活動增強，任務態時活動減低，是一種任務負相關網絡，被認為是自我意識、內外環境監測、情緒加工以及情景記憶的提取等高級功能活動密切相關[15-16]。正常人默認網絡在任務狀態下激活減弱，而海洛因成癮者觀看毒品相關圖片后大腦DMN網絡較正常人顯著增強，差異核心的腦區為內側前額葉、后扣帶，表明海洛因可能對默認網絡的信息處理模式造成改變或損害。內側前額葉參與自我相關的加工、情緒調控及成癮的動機驅動環路[21]等功能有關，后扣帶與自傳體記憶、情景記憶提取等高級認知功能有關。成癮者長期吸食毒品，導致觀看毒品圖片時，對相關情景進行判斷，大腦無法對任務進行合理的資源分配，提取記憶中海洛因信息，同時也與認知功能相互影響，誘發渴求欲望。海洛因成癮者DMN活動的異常，可能與成癮的產生、渴求增加及復吸風險有密切關系。

3.3 海洛因成癮者任務狀態下異常的TPN

TPN在任務態下活動增強，包括視覺相關網絡、聽覺網絡、感覺運動網絡、小腦網絡、執行控制網絡和突顯網絡，參與高級認知控制功能，已廣泛應用于精神科學的研究，如工作記憶[22]、兒童多動癥[6]、輕度腦損傷[7]。執行控制網絡主要指額-頂系統，包括背外側前額葉與外側后頂葉[23]，參與問題解決與決策、目標導向的行為、認知與情緒的自我管理，在各類精神疾病中均發現異常，包括精神分裂[24]、抑郁[4]、酒精成癮[25]等。凸顯網絡涉及前扣帶、背內側前額葉、腦島皮層，對內在感受的情緒信息探測、整合、過濾等功能[23]。在毒品相關線索刺激下，海洛因成癮者大腦視覺空間網路活動增強，感知外界刺激，獲取對機體具有重要意義的信息，高級視覺中樞對視覺信息進行整合并作出反應，大腦對毒品相關信息表現異常活躍，內在感受信息轉化為主觀感受信息[26]，凸顯網絡對默認網絡與執行控制網絡進行“開關”調控，產生控制信號啟動相關腦區參與工作記憶、注意以及其他高級認知功能，同時抑制默認網絡腦區的活動，引導認知控制并誘發強迫覓藥行為[27]。初級視覺網絡包括左側距狀回、右側舌回、雙側小腦等腦區，其視覺任務下激活減低，表明海洛因成癮初級視覺功能受損。

渴求又稱心理依賴，是成癮者為得到欣快感而長期、反復、強迫濫用藥物(如海洛因、尼古丁等)的精神狀態，每次渴求感的滿足都會作為正性強化效應，促使成癮行為難以戒斷。成癮相關線索是渴求產生的主要誘因，讓成癮者暴露在與成癮行為相匹配的環境中，就有可能誘發成癮行為的渴求，導致成癮行為的復發。本研究發現，與正常組相比，在毒品線索條件下，基底核團包括左側的殼核、杏仁核、蒼白球都顯著性激活，且與觀看毒品相關線索后的渴求程度成正相關關系。Li等[28]也發現海洛因成癮者在觀看海洛因圖片時，成癮者大腦殼核、尾狀核、杏仁核、眶額回、扣帶回等區域激活強度顯著增強。海洛因相關圖片可誘發成癮者渴求感，表現為獎賞環路、學習記憶環路、動機驅動及認知控制多個腦區的激活反應[21]。當成癮線索出現時，先激活成癮相關的記憶(杏仁核、海馬等腦區)，該記憶喚醒成癮行為產生的獎賞期望(蒼白球、伏隔核等腦區)，由此誘發成癮行為的動機驅動(內側眶額回、運動皮層等腦區)，最后導致成癮行為(背外側前額葉、前扣帶、外側框額回等腦區)[29]。

3.4 局限性及結論

本研究只納入男性海洛因成癮者，其結果與結論能否用于女性成癮需進一步研究。本研究主要針對大型腦網絡異常特征進行探討，網絡之間的相互關系尚不明確，需進一步研究。

總之，海洛因成癮者觀看海洛因相關圖片線索后主觀渴求顯著增加；當成癮者暴露于毒品相關線索下，任務負相關網絡(默認網絡)與任務正相關網絡(突顯網絡、執行控制網絡、視覺網絡、基底核團)激活強度均異常增強；左側殼核激活強度與渴求程度成正相關性。本研究結果初步印證了，海洛因成癮涉及多個大型腦網絡的異常功能改變。相信隨著在大型腦網絡層面對海洛因成癮者相關腦網絡間關系變化的進一步觀察，將為深入解析海洛因成癮神經機制研究提供客觀的影像學依據。

利益沖突：無。