青光眼視神經(jīng)M通路損害的研究進(jìn)展Research advances on M pathway damage of optic nerve in glaucoma

劉丹霞, 余 喬, 2, 張 旺, 曲 勃

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院 遼寧省晶狀體重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 遼寧 沈陽(yáng), 110001;2. 貴州省人民醫(yī)院, 貴州 貴陽(yáng), 550002)

青光眼是一種以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，為全球第一位不可逆致盲眼病。2013年在全世界40～80歲的人群中青光眼患病率為3.54%, 預(yù)計(jì)到2020年青光眼患者數(shù)將達(dá)到7 600萬(wàn), 2040年將達(dá)到11 180萬(wàn)，約60%青光眼患者分布于亞洲[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、診療技術(shù)的提高、生活節(jié)奏的改變、文化水平的提高，青光眼疾病譜發(fā)生著變化。有研究[2]顯示原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(POAG)的患病率與原發(fā)性閉角型青光眼(PACG)相當(dāng)，甚至略高。青光眼性視神經(jīng)病變是原發(fā)性青光眼的核心問(wèn)題，各種類型青光眼共同的病理結(jié)局是視網(wǎng)膜視神經(jīng)損害，臨床表現(xiàn)為特征性視神經(jīng)萎縮，組織學(xué)改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性、凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，青光眼性視神經(jīng)病變還伴有視覺(jué)通路上外側(cè)膝狀體及初級(jí)視皮質(zhì)的跨突觸神經(jīng)元變性。大量研究[3]證實(shí)早期青光眼的視盤(pán)及視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變先于視野改變。Kerrigan等[4]研究表明，標(biāo)準(zhǔn)視野計(jì)檢測(cè)出現(xiàn)缺損前，至少25%～35%視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失，提示以標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)視野計(jì)檢查確診青光眼時(shí)，青光眼的病程已非早期。青光眼雖然是世界第二大致盲眼病，但大多數(shù)青光眼患者通過(guò)合理治療，將眼壓降低到“靶眼壓”水平，完全可以減緩和阻止青光眼性損害的進(jìn)一步發(fā)展[5]。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞主要包括大細(xì)胞和小細(xì)胞，分別對(duì)應(yīng)不同功能的傳導(dǎo)通路——M通路和P通路。M通路和P通路在生理學(xué)上的功能差異很大，早期青光眼傾向于損害M通路功能，可通過(guò)探測(cè)青光眼引起的黃斑區(qū)M通路功能損害變化，來(lái)達(dá)到早期診斷青光眼的目的。本研究就青光眼M通路損害研究的新進(jìn)展綜述如下。

1 視覺(jué)通路概述

視路由視神經(jīng)、視交叉、視束、外側(cè)膝狀體、視放射及枕葉視皮質(zhì)組成。

1.1 M通路和P通路

視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞傳導(dǎo)的神經(jīng)通路有M通路和P通路。M通路: 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)大細(xì)胞(M細(xì)胞)→外側(cè)膝狀體腹側(cè)大細(xì)胞層→V1直接或經(jīng)V2→V5╱MT+→后頂葉視皮質(zhì)。P通路: 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)小細(xì)胞(P細(xì)胞)→外側(cè)膝狀體背側(cè)小細(xì)胞層→V1→V2→V4→下顳葉視皮質(zhì)。

M細(xì)胞與P細(xì)胞分別具有各自不同的特點(diǎn)。M細(xì)胞軸突直徑較大，在視網(wǎng)膜的分布比P細(xì)胞稀疏，但感受野比P細(xì)胞大很多，主要在圖形視覺(jué)中起重要作用; P細(xì)胞在視網(wǎng)膜的分布比較密集且數(shù)量多，但感受野比M細(xì)胞小，主要與顏色信息處理有關(guān)。二者從視網(wǎng)膜到視覺(jué)中樞的通道中形成獨(dú)立平行且功能不同的兩條通路。M細(xì)胞的軸突投射到外側(cè)膝狀體腹側(cè)的大細(xì)胞層，外側(cè)膝狀體大細(xì)胞層的軸突投射到初級(jí)視皮質(zhì)的4Cα層; P細(xì)胞的軸突投射到外側(cè)膝狀體背側(cè)的小細(xì)胞層，外側(cè)膝狀體小細(xì)胞層的軸突投射到初級(jí)視皮質(zhì)的4Cβ層[6-7]。這兩條通路繼續(xù)向高級(jí)視皮質(zhì)投射時(shí)，其獨(dú)立性相對(duì)減弱[8], 但仍保存相對(duì)應(yīng)的皮層優(yōu)勢(shì)通路——視覺(jué)背側(cè)通路和視覺(jué)腹側(cè)通路。視覺(jué)背側(cè)通路多由M細(xì)胞通路介導(dǎo)，經(jīng)V2或V1直接傳遞到MT+/V5, 再向枕頂葉皮質(zhì)投射。視覺(jué)腹側(cè)通路多由P細(xì)胞通路介導(dǎo)，由V1經(jīng)V2傳遞至V4, 再向顳下葉皮質(zhì)投射[9]。

1.2 M通路和P通路的功能

M通路和P通路生理學(xué)上的功能差異很大。M通路傳導(dǎo)速度較快，主要傳遞亮度信號(hào)，低空間頻率變化，低對(duì)比度變化，高時(shí)間頻率變化，對(duì)高度運(yùn)動(dòng)敏感，對(duì)動(dòng)態(tài)屬于持續(xù)反應(yīng)，基本無(wú)色覺(jué)[9]; 空間累加屬于混合性。P通路傳導(dǎo)速度較慢，主要傳遞色彩信號(hào)，高空間頻率變化，色彩對(duì)比度變化，低時(shí)間頻率變化，對(duì)慢速運(yùn)動(dòng)敏感[9], 對(duì)動(dòng)態(tài)屬于瞬間反應(yīng)，空間累加屬于線性。

1.3 M通路和P通路的損害

M通路細(xì)胞數(shù)目少，代償能力差，相比P通路更容易受到影響; 多項(xiàng)研究[10]證實(shí)早期青光眼傾向于首先損害M通路功能。多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，青光眼和眼壓慢性升高首先導(dǎo)致較大視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的受損, Shou T等[11]在慢性高眼壓貓模型中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的密度、大小、最大樹(shù)突野半徑、樹(shù)突長(zhǎng)度都有所縮小, α型神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樹(shù)突的縮小比β型細(xì)胞更顯著; 在視網(wǎng)膜及外側(cè)膝狀體中，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)細(xì)胞密度下降，并且大細(xì)胞比小細(xì)胞更容易受損。Ito Y等[12]在日本青光眼猴模型中發(fā)現(xiàn)在高眼壓狀態(tài)下的第2周，首次觀察到外側(cè)膝狀體M細(xì)胞層神經(jīng)元丟失，第12周時(shí)首次觀察到外側(cè)膝狀體P細(xì)胞層神經(jīng)元丟失，說(shuō)明在高眼壓狀態(tài)下雖然M層細(xì)胞和P層細(xì)胞均有受損，但在早期M層細(xì)胞比P層細(xì)胞更易受損。隨后Shimazawa等[13]在短尾猴青光眼模型中同樣發(fā)現(xiàn)早期青光眼大細(xì)胞層受損程度要重于小細(xì)胞層。人類中M細(xì)胞與P細(xì)胞相比差距更大，青光眼中軸突較大的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞更容易早期受累和丟失，人類青光眼的臨床病理報(bào)告顯示，外側(cè)膝狀體核和視皮層存在神經(jīng)退化，青光眼病例中M細(xì)胞神經(jīng)元顯著少于相應(yīng)年齡的對(duì)照者。尸檢原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者發(fā)現(xiàn)外側(cè)膝狀體的體積較年齡匹配的正常人明顯減少且大細(xì)胞層減少得更明顯[14]。Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大細(xì)胞性通路的對(duì)比增益標(biāo)記和對(duì)比敏感度明顯降低，而對(duì)小細(xì)胞性通路的影響較小。Wen W[16-17]在研究中同樣證實(shí)了青光眼易于選擇性損害大細(xì)胞通路。

上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人青光眼及視覺(jué)電生理學(xué)的研究表明, M通路損害更早且更嚴(yán)重，探測(cè)M通路功能有利于早期青光眼損害的發(fā)現(xiàn)，可以建立一種通過(guò)探測(cè)M通路功能來(lái)評(píng)判視神經(jīng)功能的方法，為早期發(fā)現(xiàn)青光眼損害提供依據(jù)。

2 視覺(jué)誘發(fā)電位

人眼視網(wǎng)膜受到視覺(jué)信息刺激后，在視錐、視桿細(xì)胞內(nèi)引起光化學(xué)及光電反應(yīng)，產(chǎn)生電位改變，形成神經(jīng)沖動(dòng)，傳給雙極細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，經(jīng)由視神經(jīng)、視交叉、視束、外側(cè)膝狀體、視放射終止于大腦皮層的距狀裂視覺(jué)中樞。這個(gè)過(guò)程可用電生理學(xué)方法記錄下來(lái)。視覺(jué)電生理是對(duì)視網(wǎng)膜至視覺(jué)中樞功能的系統(tǒng)檢查法，能用客觀無(wú)損的方法測(cè)量人類視覺(jué)功能。

傳統(tǒng)視覺(jué)電生理包括眼電圖(EOG)、視網(wǎng)膜電圖(ERG)、視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)。ERG包括全視野ERG、圖形ERG(PERG)和多焦ERG(mfERG); VEP包括閃光VEP(F-VEP)、圖形VEP(P-VEP)及多焦VEP(mfVEP)。臨床最常用的是P-VEP和F-VEP, 可替代方法較少，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，患者順應(yīng)性強(qiáng)，操作時(shí)間較短，成本低。VEP測(cè)量大腦皮層枕葉區(qū)對(duì)視刺激發(fā)生的生物電反應(yīng)，反映了視網(wǎng)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞至視覺(jué)中樞的整條通路的功能狀態(tài)，是一種檢測(cè)視神經(jīng)通路損傷的客觀檢查方法[18]。傳統(tǒng)的視覺(jué)誘發(fā)電位在視神經(jīng)、視路疾病中應(yīng)用廣泛，但各種疾病引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷及視神經(jīng)損傷都會(huì)使VEP出現(xiàn)潛伏期延遲、振幅降低[19-20], 因此限制了傳統(tǒng)視覺(jué)誘發(fā)電位在青光眼功能評(píng)估中的應(yīng)用。

總之，臨床需要更加精準(zhǔn)的醫(yī)療設(shè)備早期發(fā)現(xiàn)并明確診斷青光眼，以使青光眼患者得到及時(shí)的防治，在有生之年保存有用的視力，切實(shí)提高患者的視覺(jué)質(zhì)量與生活質(zhì)量。