T3與T4期直腸癌患者新輔助化療效果比較及影響因素分析

葉 倩 張秋菊 叢雨欣 李 稱 劉美娜

直腸癌作為臨床高發的消化系統惡性腫瘤，其嚴重威脅人類健康[1-2]。近年來，新輔助治療聯合手術治療成為局部進展期直腸癌患者的標準治療方式。有研究報道，在接受新輔助治療的局部晚期直腸癌患者中，獲得完全病理緩解的患者僅占10%～25%[3]。由于局部進展期直腸腫瘤的較強異質性，影響新輔助治療療效的因素很多，受各方面原因的限制，目前仍沒有合理的臨床指標指導醫生提前判斷新輔助治療對局部晚期直腸癌患者的有效性。因此尋找影響新輔助化療療效的因素已成為臨床研究的熱點，本研究目的為探討影響新輔助化療效果的相關因素，為直腸癌患者新輔助化療方案的選擇提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2018年9月入院，在哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院接受新輔助化療并處于局部進展期的91例直腸癌患者為研究對象。所有患者新輔助治療前均通過腸鏡病理活檢確診為直腸癌。

納入標準：①疾病診斷明確，新輔助治療前取得病理資料證實為直腸癌的患者，并通過核磁或CT檢查評估TNM分期為T3～T4期；②就診前未接受過化療、放療及手術治療；④無嚴重心肺疾患及合并其他惡性腫瘤，能耐受化療者。排除標準：對未行手術患者，新輔助治療周期不是第四周期。該研究經院倫理道德委員會批準，患者及其家屬知悉研究具體內容并簽署知情同意書。

1.2 治療方案

所有患者均采用XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案，都進行四周期的新輔助化療，21天為一個化療周期。療效判定：83名患者新輔助化療結束后，行手術治療，以手術前檢查結果為節點進行療效判定；8名患者未行手術治療，以第四次化療結束為節點進行療效判定。

1.3 療效評價標準

所有病例新輔助化療后均行直腸癌MRI檢查，通過治療后腫瘤病理組織情況，根據WHO實體腫瘤的近期療效評價標準[4](RECIST)對療效進行評估，其中完全緩解(complete remission，CR)：可見的腫瘤病變完全消失，維持4周以上；部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積縮小50%以上，維持4周以上；穩定(stable disease，SD)：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，維持4周以上；進展(progression，PD)：腫瘤病灶的兩徑乘積增大25%以上或出現新病灶。

1.4 統計學方法

采用SAS 9.4軟件對獲得的數據進行處理，不服從正態分布的定量資料以中位數與四分位數間距(M±IQR)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；定性資料以例數(n)和構成比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。以新輔助化療效果為應變量擬合有序logistic回歸模型，將一般特征及臨床相關指標做為自變量，分別擬合單因素和多因素logistic回歸分析模型，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療患者一般特征

化療后實體腫瘤療效評價標準顯示，CR完全緩解18例(19.78%)，PR部分緩解40例(43.96%)，SD疾病穩定33例(36.36%)，并未出現疾病進展(PD)情況。91例患者中，男性67例，女性24例，年齡范圍27～74歲，中位年齡58歲，四分位數間距為12歲。各化療結局組間患者的性別、年齡及其他既往史差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 新輔助化療不同療效組患者的一般特征(n=91)

2.2 腸癌患者新輔助化療前各臨床指標比較

參照第七版結直腸癌TNM分期系統，新輔助治療前經臨床分期分別為T3期58例(63.73%)，T4期33例(36.26%)。新輔助治療前淋巴結轉移情況及腫瘤直徑大小在三個療效組間差異有統計學意義(P<0.05)，而前置時間、治療前的肛距、腫瘤厚度、臨床分期、CEA值、CA199值差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 新輔助化療后腫瘤標志物變化情況

經多組秩和檢驗，腫瘤標志物CEA在化療后組間比較差異均有統計學意義(H=8.828，P=0.012)，標志物CA199化療后組間比較差異無統計學意義(P>0.05),說明不同化療療效組間腫瘤標志物CEA水平不同，新輔助化療發揮了一定作用。見表3。

2.4 新輔助化療效果的影響因素分析

將治療前的連續性變量分段，對分段的變量和定性變量賦值，自變量分別賦值為0和1，以0為對照。賦值見表4。以一般情況及相關臨床指標分別進行單因素logistic回歸分析，結果表明治療前淋巴結轉移情況、腫瘤直徑大小是影響患者新輔助化療療效的因素(P<0.05)。見表5。多因素有序logistic回歸中調整性別后，以前置時間、既往史(高血壓病史、手術病史、吸煙史、飲酒史)、治療前CEA值、CA199值、T分期、淋巴結轉移情況、腫瘤大小、腫瘤厚度、肛距為自變量進行模型擬合，采用逐步回歸法篩選變量，進入標準α=0.10，排除標準為α=0.15。結果顯示治療前淋巴結轉移情況是直腸癌新輔助化療療效的獨立影響因素。見表6。

表2 直腸癌患者新輔助化療前各臨床指標(n=91)

表3 治療前后腫瘤標記物變化情況(n=91)

表4 變量賦值表

表5 直腸癌新輔助化療療效單因素有序logistic回歸分析

表6 直腸癌新輔助化療療效多因素有序logistic回歸分析

3 討論

直腸癌新輔助治療聯合手術治療逐漸成為局部晚期結直腸癌患者的主要治療方式，其優勢是對腫瘤消腫以達到腫瘤降級、提高保肛率、延長患者生存等目的。但由于個體差異，并不是所有局部晚期的結直腸癌患者都能夠獲得良好病理緩解。國內外研究報道直腸癌新輔助化療完全病理緩解率為10%～30%[5-6]。這種差異源于研究者對完全病理緩解定義、評價病理緩解程度標準、檢測臨床生化指標平臺等未達到統一標準化共識。Agostini等報告顯示對于接受新輔助治療的局部進展期直腸癌患者，其完全病理反應的患者大約占20%[7]，本研究91例病例，完全病理緩解率為19.78%，與文獻報道相近。

正如其他研究一樣[8-9]，本研究擬合患者一般情況及臨床相關指標等因素與新輔助化療的有序logistic回歸模型，通過單因素分析和多因素分析，篩選出對化療效果有影響的相關因素。單因素分析的結果顯示患者性別、年齡、既往史、前置時間、治療前的CEA值、CA199值、肛距、腫瘤厚度、臨床分期與新輔助化療療效無關聯，治療前腫瘤直徑大小、淋巴結轉移情況與新輔助治療療效有關。對于治療前腫瘤直徑大小，完全病理緩解組和部分病理緩解組的腫瘤直徑大小都小于疾病穩定組，而完全病理緩解組的直徑大于部分病理緩解組，說明腫瘤直徑大小越小，不一定更容易獲得良好完全病理緩解率，這與Park等的研究相反[10]，Park等認為腫瘤直徑越小，越容易獲得良好完全病理緩解率。呂國利等的研究結果指出當腫瘤直徑3 cm，新輔助化療后腫瘤病灶縮小率更高[11]。究竟腫瘤直徑趨于什么范圍，更能獲得完全病理緩解，需要進一步探討。多因素分析結果顯示：性別，治療前淋巴結轉移情況是直腸癌新輔助化療療效的獨立影響因素。其中女性完全病理緩解率高于男性組，這可能源于尚未絕經的女性有雌激素做保護，其新輔助化療的承受力更強，新輔助治療敏感性更高。常靜等在其研究中指出分化程度和性別是影響新輔助化療療效的獨立危險因素，男性和女性相比，有更好的治療療效，其原因可能是男性的體質好于女性[12]。該研究認為男性對新輔助治療更敏感，與本研究的結果相反。到底是男性更能從新輔助治療中獲益，還是女性更容易獲益，需要擴大樣本進一步研究。Garland等關于新輔助治療直腸癌患者療效的預測因素研究中表明腫瘤大小和治療前淋巴結轉移情況是獲得完全緩解率的獨立影響因素，淋巴結轉移呈陰性者更能獲得較好病理緩解率[13]。有研究顯示，淋巴結轉移間接反映腫瘤的微環境發生了改變。腫瘤微環境由一系列炎性細胞參與構成，如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等[14]。這些炎性細胞能夠釋放一些炎性因子和活性氧，其能誘導細胞DNA損傷、DNA不穩定[15]，淋巴結轉移者的腫瘤微環境存在DNA損傷、DNA不穩定、缺氧狀況可能更嚴重，增加了淋巴結轉移呈陽性者對新輔助治療的抵抗作用。因此腫瘤新輔助治療敏感性不僅取決于自身腫瘤生物學特性，還取決于腫瘤所處微環境。

綜上所述，新輔助化療對直腸癌具有一定的療效，其療效受性別、治療前淋巴結轉移情況、腫瘤直徑大小的影響，化療前應對患者臨床病理指標進行詳盡了解，除了明確腫瘤生物學特性，還應考慮腫瘤所處微環境，最大限度地提高新輔助化療療效。