銀杏葉提取物聯合巴曲酶治療突發性耳聾療效的Meta分析

劉慧玲 余王梅 鄭彩霞

突發性耳聾(sudden hearing loss, SHL)是耳鼻喉科和神經內科的常見疾病之一，多指突然發生感覺性聽力喪失，發生后患者常伴有眩暈及耳鳴癥狀，對患者的生活和心理造成了嚴重影響。SHL的主要發病機制尚存在爭議，其中一個可能機制為內耳血供障礙[1]。巴曲酶是一種類固醇激素，是治療急性缺血性腦血管病的常用藥物，具有降低纖維蛋白原、改善微循環的作用。有研究報道，其能用于治療SHL[2]。銀杏葉提取物(金納多注射液)具有改善內耳循環的作用，適用于耳鳴、眩暈、聽力下降及神經障礙等疾病的診治。有研究表明，其對于SHL也有較好的治療效果[3]。已有報道兩者聯用能提高SHL的治療效果[4-7]，但各研究納入的樣本量有限，且未見此類的Meta分析報道。為擴大研究的樣本量，故對其進行Meta分析。本研究通過收集國內外銀杏葉提取物聯合巴曲酶治療SHL的臨床隨機對照試驗(RCTs)進行Meta分析，旨在為其臨床應用提供一定的理論依據。

1 方法

1.1 文獻檢索策略

電子檢索Pubmed、Cochrane Library、萬方數據庫(WanFang Data)、維普數據庫(VIP)、中國知網(CNKI)等數據庫，檢索時限從建庫到2018年11月30日。中文以“巴曲酶/東菱迪芙”“銀杏葉/金納多”“突發性耳聾”為檢索詞，英文以“ginkgo biloba”“Batroxobin”“sudden hearing loss”為Mesh詞檢索數據庫。對報道不全的文獻，聯系文獻作者，獲取更詳細的文獻資料。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①研究對象符合中華醫學會突發性耳聾的診斷標準[8]，臨床癥狀以突發性的感音神經性聽力損失為主;②研究類型RCTs；③干預措施為觀察組給予銀杏葉提取物聯合巴曲酶進行治療，對照組給予銀杏葉提取物、巴曲酶或其他基礎治療。

排除標準：①未采用隨機、對照的臨床試驗；②對本研究藥物過敏者；③妊娠及哺乳期女性；④重復發表的文獻；⑤數據無法提取或合并的文獻；⑥綜述類文獻；⑦會議論文；⑧畢業論文；⑨與作者聯系后未能獲取全文的文獻。

1.3 結局指標

主要觀察指標包括總有效率、治愈率、藥品不良反應(ADR)發生情況。患者突發性耳聾癥狀無明顯改善或進一步惡化判為無效。患者突發性耳聾基本恢復原有水平判為治愈。總有效率=(總人數-無效人數)/總人數。治愈率=治愈人數/總人數。

1.4 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者按照納入和排除標準分別閱讀題目和摘要進行初篩，之后查找并閱讀全文進行復篩。對符合納入標準的文獻提取以下數據：題目、作者、發表時間、研究方法、干預措施、結局指標的檢測與評價、研究結果及結論等。以上結果若出現分歧，由第三位研究者決定。并按照Jadad評分量表評價文獻質量。

1.5 統計學處理

采用Revman 5.1軟件進行數據分析。計數資料采用比值比(OR)及其95%可信區間(CI)為效應值。先對納入研究進行異質性檢驗，若P≥ 0.1或I2≦50%可認為多個同類研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析；若P<0.1或I2> 50%時采用隨機效應模型進行分析。采用χ2檢驗進行統計學異質性分析，漏斗圖法檢驗是否存在發表偏倚，逐一剔除單項研究法對納入文獻的異質性進行敏感性分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選

根據制定的檢索條件，初篩獲得相關文獻71篇；閱讀文獻題目和摘要后排除不完全相關文獻56篇，得到15篇；仔細閱讀全文排除不符合納入標準的文獻7篇，最后納入文獻8篇[4-7,9-12]。

2.2 納入研究的基本特征

納入8項研究，共有795例受試者，所有受試者為SHL患者。觀察組使用銀杏葉提取物聯合巴曲酶進行治療，對照組使用銀杏葉提取物、巴曲酶或其他基礎治療。納入的8項研究中均提及隨機字樣，其中3項[4,6,9]為隨機數字表法，1項[11]為隨機雙盲試驗，其余未描述隨機方法。8項研究中有6項[4,6-7,9-11]進行了ADR的文字描述。根據Jadad評分量表顯示，4篇文獻[4,6,9,11]的評分為2分，其余4篇[5,7,10,12]為1分。見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1銀杏葉提取物聯合巴曲酶總有效率的Meta分析結果

納入7項研究[4-7,9-11]，觀察組410人次，對照組409人次。各研究結果之間統計學異質性低(I2= 0%，P=0.93)，采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示：與對照組相比，銀杏葉提取物聯合巴曲酶能提高治療突發性耳聾的總有效率(OR=4.18，95%CI: 2.66～6.57)，見圖1。

2.3.2銀杏葉提取物聯合巴曲酶治愈率的Meta分析結果

納入8項研究[4-7，9-12]，觀察組共460例，對照組共459例。各研究結果之間異質性較低(I2=27%，P=0.21)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：銀杏葉提取物聯合巴曲酶治療突發性耳聾的治愈率優于對照組(OR=2.30，95%CI：1.70～3.10)，見圖2。

2.3.3ST銀杏葉提取物聯合巴曲酶的ADR發生情況

從表1中可以看出，銀杏葉提取物聯合巴曲酶治療后的ADR主要表現為頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴等，且較為輕微，未發現嚴重不良事件。

2.3.4 敏感性分析和發表偏倚分析

通過逐一剔除單項研究法觀察該研究對合并效應量的影響。如對銀杏葉提取物聯合巴曲酶治愈率的敏感性分析，分別剔除權重最大的文獻[6]和權重最小的文獻[12]，并將固定效應模型轉變為隨機效應模型，重新進行Meta分析。結果顯示，與未剔除前的比較，結果沒有發生顯著的變化。結論一致證明其結果較為穩定。采用RevMan5.1軟件對總有效率指標的納入研究進行漏斗圖分析，結果見圖3，各項研究在漏斗圖的兩側分布較均勻，提示發表偏倚可能性較小。

表1 納入研究的基本特征

注：常 = 常規治療，銀 = 銀杏葉提取物注射液，巴 = 巴曲酶注射液。

圖1 銀杏葉提取物聯合巴曲酶總有效率meta分析的森林圖

圖2 銀杏葉提取物聯合巴曲酶治愈率meta分析的森林圖

圖3 銀杏葉提取物聯合巴曲酶總有效率的漏斗圖

3 討論

SHL患者聽力突然下降，嚴重干擾患者的正常生活及工作。SHL的發病機制尚不十分明確，主要認為可能跟內耳血供障礙、病毒感染、自身免疫失衡及膜迷路破裂等相關[1]。銀杏葉提取物是從銀杏葉中提取研制的中藥制劑，主要有效成分為銀杏黃酮苷，白果內酯、銀杏苦內酯等，具有抗血小板聚集、清除氧自由基、舒張血管、降低血黏度等作用[13]，有效改善患者的微循環，對SHL的療效顯著。巴曲酶是一種血栓溶解劑，可有效降低纖維蛋白原、血黏度、抑制血小板聚集、抑制血栓形成，同時能減輕神經組織的損失，減少病變部位的滲出，消除水腫，對于SHL也存在一定的療效。已有研究報道[4-5]，兩者聯用能提高療效。這些研究數量較多，但是大多納入的病例數少，臨床療效存在一定的爭議。

本研究采用Cochrane系統評價方法，對銀杏葉提取物聯合巴曲酶治療SHL的RCTs進行系統評價。本研究結果顯示，在單用銀杏葉提取物或巴曲酶亦或者其他常規治療基礎上，銀杏葉提取物聯合巴曲酶能有效提高SHL治療的總有效率和治愈率(P<0.05)，提示兩者聯合使用對于SHL有較好的療效。而兩者聯用后的ADR發生情況主要表現為頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴等，且較為輕微，未發現嚴重不良事件。由此可見，銀杏葉提取物聯合巴曲酶在治療SHL方面療效顯著。

但本次Meta分析也存在一定的局限性。首先本文納入的文獻全部為中文文獻，可能存在一定的語種偏倚。本文納入研究數量較少，可能存在一定的發表偏倚。通過Jadad評分量表看出，納入的部分文獻評分較低，文獻質量評價存在高風險因素。部分文獻未報道具體的隨機方法，可能導致試驗存在選擇性偏倚。大部分文獻未對樣本量的來源依據作出交代，可能使結果受機遇的影響較大。大部分文獻未進行退出及失訪情況的報道，可能引起失訪偏倚。以上原因均導致文獻總體質量不高，從而在一定程度上影響本次系統評價的證據強度。同時，本研究中的對照組類型不一致，而由于研究數量的限制，無法對其進行亞組分析。鑒于此，仍需設計更好的大規模臨床隨機對照研究來驗證。本文比較的是兩者聯用后的短期總有效率和治愈率，未設立長期預后指標，因此對于長期預后和再復發率未進行探討。而這種長期指標對于患者可能更為有利，也更具有臨床意義，后期可對此進行深入研究。

綜上所述，銀杏葉提取物聯合巴曲酶治療SHL具有較好的有效性，值得臨床推廣。鑒于納入的研究具有一定的局限性，故仍需設計更好的大規模臨床RCTs來進行驗證。