華法林預防血液透析患者長期導管留置功能不良有效性和安全性的Meta分析

何 英 張宇宇 黃 蕓 李爭玲

慢性腎臟病 (chronic kidney disease，CKD) 因其患病率高、知曉率低、預后差和醫療費用高等特點，逐漸成為繼心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤之后，又一嚴重危害人類健康的重大疾病[1]。據全國性流行病學調查數據，我國CKD患者1.2億，其中3期以上CKD患者1 900 余萬[2]。目前，血液透析仍是維持終末期腎病患者生命的有效治療措施。據全國血液凈化病例信息登記數據，截至 2014 年底我國在透血液透析者近34萬[2]。

目前，帶隧道帶滌綸套導管的中心靜脈留置導管(tunneled cuffed catheter，TCC)可作為一些血管條件差、內瘺手術反復失敗或堵塞及心功能差不能耐受的老年患者長期的血液透析通路[3]。而血管通路并發癥已成為影響血液透析患者病死率和再住院率的重要原因，其中血栓形成導致的導管功能障礙是最常見的血管通路并發癥之一[4]。有研究發現一些抗凝藥物如華法林和抗血小板藥物如阿司匹林的應用可能改善血管功能障礙的發生[5]。故本研究納入華法林預防血液透析患者TCC功能不良的隨機對照研究，與阿司匹林和肝素封管研究對照，對其有效性和安全性進行Meta分析，以探討華法林預防TCC功能不良的應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1納入標準:①研究類型為隨機臨床試驗；②研究對象為行TCC置管作為血管通路的終末期腎病透析患者；③試驗組為華法林藥物干預，對照組為阿司匹林或肝素封管治療對照；④結局指標，有效性指標為晚期TCC功能不良發生率、尿素清除指數(KT/Vur)增加值，安全性指標為導管相關感染和出血事件發生率。

1.1.2排除標準：①未提及研究中對照組干預方式的試驗；②重復發表的文獻；③數據無法提取或合并的文獻；④綜述類文章。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase和The Cochrane library英文數據庫以及知網、萬方和維普中文數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫至2018年10月。檢索詞：華法林+長期留置導管；catheters and warfarin and hemodialysis。

1.3 資料提取與質量評價

文獻篩選和質量評價由2位研究者獨立進行，然后交叉核對，如遇分歧由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗性研究，再進一步閱讀試驗性研究的全文內容，根據上述納入標準對文獻的研究設計、納入患者、干預措施及觀察結果進行評價，選擇試驗。并按照Cochrane系統評價員手冊(5.1.0 版)的質量評價標準評價[6]納入研究文獻的質量。

1.4 統計分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。根據一致性檢驗結果采用相應的數據合并方法。若各研究結果間無統計學異質性(P≥ 0.10，I2≤ 50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間有統計學異質性(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析。數值型變量采用標準化均數差(SMD)作為效應值，分類變量采用相對危險度(RR)以及 95% 置信區間(95%CI)反映有效率的組間差別。最后以漏斗圖分析是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選

最初共檢索到文獻147篇，剔除重復后獲得文獻89篇，閱讀文題、摘要初篩后獲得文獻30篇，閱讀全文進行復篩后文獻15篇，仔細閱讀全文排除不符合納入標準的文獻7篇，最終有8篇文獻[4-5,7-12]納入研究。

2.2 納入文獻基本特征

納入8項研究，所有受試者為行TCC的血液透析患者。納入的8篇研究中4項研究提及隨機字樣，均為隨機數字表法，3項未描述具體方法。根據Jadad評分量表顯示，1篇文獻的評分為3分，3篇為2分，3篇為1分，另有1篇為0分(按治療方案分組)。納入文獻特征見表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 Meta分析結果

2.3.1導管功能不良發生率

納入6項研究[4-5,7,9-12]，各研究結果之間統計學存在異質性(I2=87%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：華法林治療可降低TCC導管功能不良的發生率(RR=0.57，95%CI:0.38～0.86)，結果見圖1。亞組分析不同研究方法對結局指標的存在影響，以人數分析時，華法林治療對TCC導管功能不良的發生率無影響；以人次分析時，華法林治療可降低TCC導管功能不良的發生率。以人次進一步分析，與阿司匹林、肝素對照組相比，華法林治療均可降低TCC導管功能不良的發生率(RR=0.64，95%CI：0.54～0.76；RR=0.34，95%CI：0.30～0.39)，結果見圖2。

2.3.2尿素清除指數(KT/Vur)增加值

納入2項研究[7,9]，各研究結果之間統計學存在異質性(I2=100%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：華法林治療組可增加患者KT/Vur值，其結果具有統計學差異 (MD=0.13，95%CI：0.06～0.20)，結果見圖3。亞組分析不同對照組發現，華法林治療組KT/Vur增加值高于阿司匹林、肝素組(MD=0.08，95%CI：0.07～0.09；MD=0.19，95%CI：0.18～0.20)。

圖1 華法林對TCC導管功能不良發生的Meta分析森林圖(不同研究方法)

圖2 華法林對TCC導管功能不良發生的Meta分析森林圖(不同對照組)

圖3 華法林對患者KT/Vurea增加值影響的Meta分析森林圖

2.3.3出血事件

納入5項研究[7-10,12]，各研究結果之間異質性小(I2=0%，P=0.73)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：華法林治療組可增加患者出血事件的發生，其結果具有統計學差異(RR=2.74，95%CI:1.40～5.34)，結果見圖4。亞組分析不同對照組發現，華法林治療組出血事件發生高于阿司匹林、肝素組(RR=2.25，95%CI：1.04～4.87；RR=4.45，95%CI：1.14～17.34)。

圖4 華法林對患者出血事件發生的Meta分析森林圖

2.3.4導管相關感染發生

納入4項研究[7-10]，各研究結果之間異質性小(I2=3%，P=0.73)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：華法林治療組不影響患者導管相關感染的發生(RR=0.62，95%CI:0.31～1.23)，結果見圖5。亞組分析不同對照組發現，與阿司匹林、對照組相比，華法林組均不影響患者導管相關感染的發生(RR=0.62，95%CI：0.23～1.65)；RR=0.62，95%CI：0.23～1.63)。

2.3.5敏感性分析和發表偏倚分析

通過逐一剔除單項研究的方法觀察該研究對合并效應量的影響。如對不同研究方法比較華法林對TCC導管功能不良發生進行敏感性分析，分別剔除權重最大的研究[16]和權重最小的研究[9]，并將固定模型轉變為隨機效應模型，重新進行Meta分析。結果顯示，與未剔除前的比較，當剔除文獻16時，納入研究的異質性顯著降低(I2=0%，P=0.78)，此時運用固定效應模型進行Meta，但結果無統計學意義。即敏感性分析結果顯示：當納入不同研究時，Meta分析的異質性存在差異，采取的研究模型也隨之改變，但不同研究模型的分析結果是一致的。故我們認為本次Meta分析研究結果較為穩定。采用RevMan 5.3 軟件繪制漏斗圖，以導管相關感染發生為指標繪制漏斗圖(圖6)，結果顯示，各項研究在漏斗圖的兩側分布較均勻，提示發表偏倚可能性較小。

圖5 華法林對患者導管相關感染發生的Meta分析森林圖

圖6 華法林與對照組影響導管相關感染發生的漏斗圖

3 討論

可靠的血管通路，且其功能良好、持久是血液透析的重要前提，其直接影響到患者的透析和生存質量。即導管功能不良的發生直接影響導管的使用壽命和透析效果，而纖維蛋白鞘和血栓是導管功能不良的主要原因之一，當前推薦采用肝素進行標準封管及采用尿激酶進行導管內溶栓，但其效果并不顯著[13]。故臨床需探索其他方式干預TCC患者，以提高患者透析和生存質量。

華法林，雙香豆素類口服抗凝藥，作為使用歷史悠久的口服抗凝藥物，目前仍是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，如靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)的一級和二級預防、心房顫動(房顫)血栓栓塞的預防、瓣膜病、人工瓣膜置換術和心腔內血栓形成等[14]。而阿司匹林是最早被應用于抗栓治療的抗血小板藥物，通過抑制血小板的聚集，可防止血栓形成，臨床上常將其作為心腦血管疾病的預防性用藥[15]。當前已有研究認為華法林和阿司匹林作為預防TCC透析導管血栓形成藥物并發現它們可以延長導管通暢時間[5，7，9]。但關于其療效可能因研究方法、人群等原因存在差異，故本研究對華法林預防血液透析患者TCC功能不良的隨機對照研究進行Meta分析。

Meta分析有效性結果發現，與阿司匹林組和肝素對照組相比，華法林可降低血液透析患者TCC功能不良事件的發生率(P=0.007)，華法林組較阿司匹林組、肝素對照組的KT/Vurea增加(P<0.001)。目前，KT/Vur增加值用于評價透析的充分性，本研究結果提示華法林較對照和阿司匹林，可提高透析充分性，其可能與華法林具有較強抗凝作用，改善導管功能有關[7]。安全性方面，華法林組導致的出血事件顯著高于阿司匹林組和肝素對照組(P=0.003)。華法林抗凝療效和安全性需檢測INR，而對于血液透析并無華法林使用劑量和INR標準。如Mokrzycki等[5]認為，可采用固定低劑量華法林預防長期靜脈導管功能不良發生。而Willms等[16]認為，INR控制在1.5～3.0均可降低長期導管血栓的形成。故華法林應用于TCC患者可能還需檢測INR以減少出血的發生。此外，本研究結果還提示，華法林組發生導管相關感染事件與阿司匹林組和肝素對照組相比無統計學差異(P=0.17)。而有研究認為血流量與導管相關感染發生相關[17-18]。一般認為，患者靜脈置入導管后，細菌易在導管管腔中生長繁殖并附在導管壁上，促進血栓形成，即血栓形成和導管相關感染可能互相影響，故華法林的抗凝療效可能降低導管相關感染事件的發生，但本研究為陰性結果，其可能與納入研究的觀察時間有關。

本次Meta分析也存在一定的局限性，通過Jadad評分量表看出，本文納入的大部分文獻評分較低，大部分文獻未報道隨機方法，可能導致試驗存在選擇性偏倚。故本研究結果可能需大樣本、隨機的高質量臨床試驗，以保證其準確性及可靠性。綜合本文研究結果，臨床運用華法林預防血液透析患者TCC功能不良具有良好的安全性和有效性，但需注意出血的發生。

綜上，本研究提示，華法林較阿司匹林及肝素對照組能更有效預防透析患者TCC的血栓栓塞并提高血液透析充分性，但由華法林引起的出血事件也應當引起足夠重視。