骨髓增生異常綜合征的造血干細胞移植治療

羅依 吳一波 黃河

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細胞的異質性髓系克隆性疾病，具有無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病轉化以及異質性強的特點。MDS修訂國際預后積分系統（revised international prognostic scoring system,IPSS-R）的應用以及分子生物學的進步為建立MDS的分層診治提供了幫助。相比MDS國際預后積分系統（international prognostic scoring system,IPSS）而言，IPSS-R更能預測MDS患者的生存情況[1]。隨著診斷技術、指南共識、危險分層體系的不斷完善，MDS的診治已形成分層體系下的治療策略。然而，近幾十年來醫學界在MDS的藥物治療研究上鮮有進步，目前異基因造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）仍是唯一可能治愈MDS的方法。減劑量預處理方案的應用、非親緣HSCT、單倍體HSCT技術的開展為MDS患者行HSCT治療創造了條件。如何更合理地選擇HSCT適應證、時機、方式、HSCT前橋接治療以及HSCT后復發防治是當前MDS的研究熱點。

1 危險分層下的MDS治療策略

目前臨床針對MDS已經基本建立按照預后積分系統進行危險分層，包括較低危組[IPSS-低危組、中危-1組，IPSS-R-極低危組、低危組和中危組（≤3.5分），MDS的WHO分型預后積分系統（WHO classification-based prognostic scoring system，WPSS）-極低危組、低危組和中危組] 和較高危組[IPSS-中危-2組、高危組，IPSS-R-中危組（＞3.5分）、高危組和極高危組，WPSS-高危組和極高危組] ，并結合年齡、體能狀況、并發癥等患者自身因素指導下的分層治療策略。較高危組MDS的治療目標是延緩疾病進展、延長生存期和治愈。較低危組MDS的治療目標是改善造血、防止并發癥、減少輸注負擔、提高生活質量。目前國內外各指南對異基因HSCT治療MDS的指征略有差異，見表1。

2 HSCT治療MDS

2.1 HSCT治療MDS的適應證 需要從患者相關因素和疾病相關因素判斷MDS患者是否需要進入HSCT治療。

表1 國內外各指南關于MDS的異基因HSCT治療指征

2.1.1 患者相關因素（年齡、體能狀況、并發癥） 研究證實減劑量HSCT可以讓高齡MDS患者獲益[6]，來自歐洲血液與骨髓移植協會（european society for blood and marrow transplantation，EBMT）的回顧性研究指出年齡≥65歲的HSCT患者比例已從2002年的4%上升到2012年的17%，對于體能狀態良好的MDS患者，年齡已不再是HSCT的限制因素[7]。但亞洲人群是否也呈現出類似的結果尚缺少相應的研究，國內指南仍將年齡限定在65歲以下。HCT-CI可以為MDS患者接受HSCT治療的結局提供獨立于疾病本身的預后判斷幫助[8]。對于HCI-CI≥4，體能狀態差的高危MDS患者不推薦進行HSCT，但可以選擇HSCT作為臨床試驗。

2.1.2 疾病相關因素（原始細胞比例、細胞遺傳學異常、分子生物學異常、血細胞減少） 對于MDS患者而言，除了原始細胞比例＜5%預示較好的預后外，原始細胞比例升高的程度并不影響HSCT治療后總體生存期（overall survival，OS）[9]。

歸類極差的細胞遺傳學異常預示著HSCT后更高的復發率和病死率。復雜核型、單體核型或兩者同時存在預示更差的HSCT后OS[10-11]。在多個預后積分系統中均有涉及7號染色體異常，但該類患者是否需要立即進行HSCT并無共識。日本學者的一項研究指出，相比正常核型，-7/del（7q）患者在疾病進展期接受HSCT有著更短的OS和更高的累積復發率，而der（1；7）患者并沒有觀察到這一差異[12]。

隨著二代測序、單細胞測序等技術的發展，越來越多的分子生物學改變被發現，并且它們對MDS預后和發展的影響被逐漸認識到[13-14]。SF3B1基因突變預示著較好的預后，DNMT3A、TET2、IDH1和 IDH2基因突變同多系造血不良相關，SRSF2、RUNX1、U2AF1、ASXL1和TP53基因突變預示較差的預后[15]。

血細胞減少的程度可以在IPSS-R中體現，對于血細胞生長因子治療無效的嚴重血細胞減少或者輸血依賴的患者也是行HSCT的指征。

2.2 HSCT治療MDS的時機 較高危組MDS患者延長進入HSCT的時間會導致預期生存時間明顯減少[16-17]，較高危組MDS患者在確定診斷后即可進入HSCT治療。

較低危組MDS患者進入HSCT治療的時機目前尚未達成共識，過去的絕大多數研究是建立在IPSS預后積分系統上的，有一些回顧性研究指出對于低危組MDS患者，延長進入HSCT治療的時間可以延長OS[16，18-19]。然而IPSS中危-1組MDS患者進入HSCT的時機存在不同的觀點，國際骨髓移植登記庫（international bone marrow transplant registry,IBMTR）一項納入260例MDS患者的研究顯示，延長IPSS中危-1組患者至疾病進展再接受HSCT治療可獲得更長OS[18]，而意大利骨髓移植組織（gruppo italiano trapianto di midollo osseo,GIMTO）一項研究納入449例MDS患者，IPSS中危-1組患者確定診斷時即接受HSCT可以獲得更好的OS，進展至中危-2時再接受HSCT會明顯降低OS[16]。另一項依據IPSS-R預后積分系統的研究指出，IPSS-R低危組患者延長進入HSCT時間能夠增加OS，而IPSS-R中危組患者延長進入HSCT時間會明顯縮短OS[17]。

較低危組MDS患者存在輸血依賴（每月紅細胞輸注2U），威脅生命的血細胞減少（中性粒細胞＜0.3×109/L或PLT＜30×109/L），威脅生命的感染，非常差的細胞遺傳學改變及分子生物學改變，在一線治療失敗，有合適供者，沒有好的臨床試驗情況下，可以選擇進入HSCT治療[7,20]。原始細胞比例較前增加或者出現新的細胞遺傳學改變，患者IPSS-R評分從較低危組進入較高危組也推薦進入HSCT治療[16]。對于接受去甲基化藥物（hypomethylating agents,HMA）治療后失敗的MDS患者，HSCT依然是提高OS的治療手段，但這部分患者預后較差。

2.3 HSCT的方式 近年來，隨著高分辨人類白細胞抗原（HLA）配型的運用以及移植物抗宿主病預防方案的改進，非親緣全相合HSCT與親緣全相合HSCT具有類似的效果。來自法國骨髓移植和細胞治療協會的前瞻性研究，以及EBMT一項回顧性隨訪研究均證實，MDS患者接受親緣全相合或非親緣全相合HSCT治療臨床結局無差異[21-23]。華盛頓大學的一項研究納入了急性髓細胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）和MDS患者，年齡≥65歲患者接受非親緣全相合或親緣單倍體相合HSCT并不影響OS[24]。Wang等[25]報道比較了MDS患者單倍體相合和親緣全相合HSCT的療效，結果顯示兩組4年生存率和非復發生率存均無統計學差異。因此，非親緣全相合和親緣單倍體供者均可作為MDS患者HSCT治療的替代供者選擇。

2.4 HSCT前橋接治療 目前醫學界對于MDS患者HSCT前是否應用HMA或者化學治療并沒有達成共識。來自法國Damaj等[26]的回顧性研究比較了HSCT前接受HMA和接受化學治療的MDS患者，HSCT后的結局并無統計學差異（3年生存率58%vs 51%，P=0.65）。意大利帕維亞大學的研究報道HSCT前接受HMA治療組患者中位生存時間為20個月，而單純接受HSCT治療組患者中位生存時間為14個月，前者明顯延長了2年OS[21]。目前臨床普遍建議HMA可作為MDS患者等待HSCT治療期間的橋接治療[19，26]。然而也有一部分MDS患者在接受橋接治療期間出現疾病進展或嚴重感染而喪失了HSCT機會[27]。

2.5 去鐵治療 正常情況下紅細胞含鐵250mg/U，鐵過載會影響MDS患者的病理生理并導致并發癥的出現，且系統性鐵過載可影響MDS患者HSCT治療的結局[28-29]。異基因造血干細胞移植鐵調查（allogeneic iron investigators，ALLIVE）研究指出HSCT前血清游離鐵水平可以直接預測較高的HSCT后感染相關的非復發死亡率，并影響OS[30]。諸多指南和共識建議MDS患者移植前輸血總量超過20U紅細胞應當在HSCT前接受去鐵治療[5]。

2.6 清髓性預處理方案或減劑量預處理方案 對于較高危組MDS患者，若體能狀況好、無并發癥應選擇清髓性預處理方案，而體能狀況差或存在并發癥應選擇減劑量預處理方案。MDS患者大多為老年患者、輸血負荷多、并發癥多，標準劑量預處理并不優于減劑量預處理。一項來自EBMT的前瞻性隨機對照研究指出，接受減劑量預處理的MDS患者同清髓性預處理的MDS患者相比，2年復發率（17%vs 15%，P=0.6）和2年生存率（58%vs 63%，P=0.08）均無統計學差異。不少研究證實減劑量預處理方案同清髓性預處理方案一樣，既能有效緩解疾病又能減少非復發死亡率，可以獲得相近的生存期[31-33]。但也有研究指出在低中危組患者中，清髓性預處理方案較減劑量預處理方案相比有更高的無疾病生存率和更低的復發率[34]。

雖然HSCT前微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）陽性的患者接受減劑量預處理方案較清髓性預處理方案有著更高的復發率[35]，但目前并不建議依據HSCT前MRD是否陽性來選擇預處理方案，對于這類患者更應注重于HSCT治療后的監測和預防復發。

2.7 HSCT后復發防治 復發是MDS患者HSCT后死亡的主要原因。HSCT后嵌合度、MRD以及特異的分子生物學指標的監測可以指示預后并幫助指導治療。HSCT后預防性供者淋巴細胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）可以有效提高HSCT后無事件生存率[36]，移植后HMA維持治療可以消除殘留病灶、增加調節性T細胞來促進移植物抗白血病效應和減少移植物抗宿主病。在高風險復發患者中HSCT后Aza維持治療可以降低復發風險[37-38]。潛在的機制可能是Aza增加細胞毒性CD8 T細胞抗腫瘤細胞抗原的作用，提高無復發生存率[39]。目前，MDS患者HSCT治療后口服Aza維持治療的臨床研究正在進行（研究編號NCT01757535、NCT01835587）。

MDS患者HSCT后復發的治療手段有限，一旦復發預后極差，可以選擇減停免疫抑制劑及支持治療，改善生存質量。HSCT后復發患者行DLI可延長無進展生存期[40]，單用低劑量Aza（40mg/m2/d）也可以改善患者生存質量，多項研究報道Aza聯合DLI是目前治療MDS患者HSCT后復發的有效選擇方案[41-42]，但HMA聯合DLI治療HSCT后復發還有待大樣本的研究。英國伯明翰大學的研究指出，來那度胺（25mg/d）聯合Aza是治療AML/MDS患者HSCT后復發的有效治療方案[43]。Aza聯合異檸檬酸脫氫酶2抑制劑、地西他濱聯合全反式維甲酸、HMA聯合免疫檢查點抑制劑、FMS樣的酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase3，FLT3）抑制劑聯合 Aza等一系列藥物臨床試驗正在展開，會是未來在MDS患者HSCT后復發可供選擇的治療藥物。

3 小結和展望

MDS患者需要在危險分層與分子生物學指導下接受個體化治療。目前多數研究是建立在IPSS基礎上的，未來需要更多建立在IPSS-R基礎上的研究及臨床試驗。現有的IPSS-R預后積分系統并不包含分子生物學信息，臨床尚缺少分子生物學改變指導下的預后評估系統。IPSS-R預后積分系統也不能反映較低危組MDS患者中某些可以進入HSCT治療的適應證，如對血細胞生長因子缺少反應、輸血頻次的增加、某些預后差的基因突變如TP53突變等。HMA治療失敗后MDS患者預后差、治療棘手，未來急需在這一領域內獲得研究突破。MDS患者HSCT治療后復發仍是需要面臨的問題，急需建立HSCT后預防復發策略及復發后治療手段。