活性維生素D3對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響研究

楊士桂 林海 楊虹

2型糖尿病發病與胰島素抵抗和胰島素分泌不足有關。研究顯示，維生素D缺乏可能參與2型糖尿病的發生、發展，其可能通過影響胰島β細胞功能和胰島素抵抗來實現[1-2]。慢性炎癥反應在2型糖尿病發病過程中也起重要作用，維生素D對炎癥因子有重要的調控作用[3]。Chagas等[4]研究發現維生素D可增強機體對胰島素的敏感性，可能是通過上調胰島素受體基因表達與減輕炎癥反應這2種途徑實現的。且機體缺乏維生素D會導致鈣磷代謝異常，容易引起骨質疏松癥。維生素D與糖代謝、骨代謝的關系十分密切。基于此，本研究通過檢測活性維生素D3補充治療前后，2型糖尿病患者糖代謝指標、炎癥指標、骨代謝指標的變化，探討活性維生素D3對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年7月1日至2018年5月1日本院內分泌科收治的2型糖尿病患者50例，納入標準：確診2型糖尿病，病程不超過10年，血清甲狀旁腺素（PTH）15.0～65.0pg/ml，血鈣＜2.45mmol/L，肝功能正常，血清肌酐、尿素氮、電解質正常，近期未使用胰島素、胰島素類似物、胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類藥物）、維生素D制劑，近期無服用鈣劑、雌激素及糖皮質激素史。排除標準：排除非2型糖尿病患者，排除存在糖尿病酮癥、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態、急性感染、腫瘤患者，排除妊娠及哺乳期患者，排除骨質疏松患者。其中男 24 例，女 26 例；年齡 39～70（50.17±8.98）歲；BMI 22.5～31.2（23.39±0.34），空腹血糖 7.02～15.68（10.18±1.71）mmol/L，空腹胰島素 25.73～71.29（45.67±17.68）pmol/L。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者在繼續常規降糖治療方案的基礎上，給予活性維生素D3（骨化三醇，上海羅氏制藥有限公司，0.25μg/粒）0.25μg口服，1次/d，治療 3個月。患者血糖控制目標為糖化血紅蛋白＜7.0%。若糖化血紅蛋白超過控制目標，調整降糖方案，以磺脲類、格列奈類及DDP-4抑制劑為主要調整藥物。若患者出現糖尿病性酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態等急性并發癥，必須使用胰島素、胰島素類似物者，及出現驚厥、腹痛、高鈣血癥等嚴重不良反應者不納為本次研究對象。

1.2.2 檢測方法 抽取患者活性維生素D3治療前、治療3個月后空腹靜脈血，用EDTA采血管收集全血10ml，無抗凝劑管采血5ml，靜置30min后離心 10min（3 000 r/min），將分離出的血清裝入干凈凍存管內并標記，置于-80°C冰箱保存備用，采用電化學發光法、ELISA法檢測糖代謝指標、炎癥指標、骨代謝指標等，包括血清肌酐、空腹胰島素、空腹血糖、25-羥基維生素 D[25-（OH）D] 、TNF-α、IL-6、甲狀旁腺激素、血鈣、血磷、鈣磷乘積、胰島素樣生長因子-1、ALP等。計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）評估胰島素抵抗水平，HOMAIR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5］。計算估算的腎小球濾過率（eGFR）。鈣磷乘積為血清鈣（mg/dl）與血清磷（mg/dl）的乘積。

1.3 觀察指標 觀察并比較患者治療前后糖代謝指標、炎癥指標、骨代謝指標。

1.4 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件；計量資料以表示，患者治療前后指標比較采用配對t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后糖代謝指標、炎癥指標比較 見表1。

表1 患者治療前后糖代謝指標、炎癥指標比較

由表1可見，活性維生素D3治療后，患者血清肌酐、空腹血糖、HOMA-IR、TNF-α、IL-6均低于治療前（均P＜0.05），25-（OH）D 水平高于治療前（均P＜0.05）。患者治療前后eGFR、空腹胰島素水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）

2.2 患者治療前后骨代謝指標比較 見表2。

表2 患者治療前后骨代謝指標比較

由表2可見，除ALP外，患者治療前后PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積、胰島素樣生長因子-1等骨代謝指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

2型糖尿病患者有發生嚴重慢性并發癥的風險，可出現腦梗死、心肌梗死、糖尿病性腎病等。維生素D缺乏是2型糖尿病發生、發展的重要誘因[5]。研究顯示，胰島β細胞上存在維生素D受體，維生素D缺乏會加大糖調節受損與2型糖尿病的患病風險[6]，炎癥反應可能導致胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗加大。這提示維生素D水平降低可能介導了炎癥反應發生。

本研究結果顯示，給予2型糖尿病患者活性維生素D3治療3個月后，患者血清肌酐、空腹血糖、HOMA-IR、TNF-α、IL-6 水平均低于治療前，25-（OH）D 水平高于治療前。即患者糖代謝指標與炎癥指標均較治療前得到改善。這說明活性維生素D3改善2型糖尿病患者胰島素抵抗的機制可能是通過抑制炎癥反應而實現的。而患者治療前后PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積、胰島素樣生長因子-1等骨代謝指標比較差異均無統計學意義，即骨代謝指標改善尚不明顯。這可能是由于活性維生素D3補充治療時間尚短，骨代謝未表現出變化，需要更長期的治療。

2型糖尿病患者機體存在慢性炎癥反應。炎癥因子可通過直接和間接2種途徑介導胰島素抵抗的發生：（1）直接影響胰島素信號轉導，誘發胰島素抵抗[7]；（2）間接通過誘發血管內皮功能障礙，導致血管通透性下降，外周血流減少，相關組織如脂肪、肝臟、肌肉胰島素轉運減少，從而誘發胰島素抵抗的發生[8]。維生素D受體和1α羥化酶可在T細胞、B細胞、巨噬細胞及其他免疫細胞上表達，可在1，25-（OH）2D作用下參與免疫反應。活性維生素D3主要通過與胰島β細胞上維生素D受體相結合直接影響胰島素的合成與分泌，也可通過影響細胞內外鈣離子水平間接影響胰島素的分泌；活性維生素D3也可通過抑制自身炎癥反應對胰島細胞的破壞，保護胰島β細胞功能。這與本研究結果觀察到的經活性維生素D3補充治療后，2型糖尿病患者血清TNF-α、IL-6等炎癥指標水平較治療前下降這一結果相符。近年研究還發現維生素D除了調節鈣磷代謝，還有抑制免疫反應、免疫調節作用。在單核細胞中，1，25-（OH）2D可通過下調NF-κB活性，下調IL-6、TNF-α的表達，改善炎癥反應[9]。維生素D缺乏可干擾細胞因子的基因轉錄，炎癥因子表達上調加重胰島素抵抗[10]。以上研究結果可能為2型糖尿病患者補充活性維生素D3可減輕胰島素抵抗、抑制炎癥反應提供佐證。

綜上所述，本研究結果顯示，2型糖尿病患者補充活性維生素D3治療可以降低HOMA-IR，降低血清TNF-α、IL-6水平，減輕胰島素抵抗和炎癥反應，改善糖代謝。活性維生素D3可能是通過抑制炎癥反應起到減輕2型糖尿病患者胰島素抵抗的作用。