伊班膦酸鈉片和阿倫磷酸鈉片治療老年男性骨質疏松癥的療效對比研究

王鵬，劉建啟，田路明，汪印釗，王春榮

（北京水利醫院 骨科，北京 100036）

0 引言

骨質疏松癥的英文名稱為Osteoporosis，OP，主要是因內外因素聯合造成的骨量降低、骨微結構損傷，造成的骨脆性提升，以骨折為主要特性的代謝性骨病[1-2]。在當前我國老齡化進程不斷推進過程中，骨質疏松發生率有所提升，成為影響老年人生活質量的重要因素之一。骨質疏松癥患者中，大約有三分之一的骨質疏松患者為男性，且男性患有疏松性髖骨骨折死亡率高于女性，男性比率為31%，女性比率為17%[3]。但就目前來看，關于絕經期女性的骨質疏松研究更為深遠，男性骨質疏松患者的相關研究沒有得到足夠重視。因此，研究老年男性骨質疏松癥的治療策略迫在眉睫[4-5]。當前，雙磷酸鹽藥物已經用于對骨質疏松的治療中，藥物本身能夠對骨細胞活性進行阻礙，同時提升骨密本研究探討了三代雙膦酸鹽伊班膦酸鈉片和二代阿侖膦酸鈉治療老年男性骨質疏松癥的療效及安全性的差異，為尋求老年男性骨質疏松癥的最佳治療方案提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2016年4月1日至2018年3月30日，在我科收治的患者中，將初治的65歲以上68例男性骨質疏松癥患者納入研究，平均年齡在（74.1±8.46）歲，本次研究患者均自主進行活動，沒有出現嚴重或者慢性致殘性病癥，伴隨或不伴隨椎體骨折。所有研究人員對本次研究知情，患者和家屬簽署知情同意書。本研究已通過院內倫理委員會批準。

診斷標準：參照原發性骨質疏松診治指南（2017）推薦的診斷標準[8]，臨床癥狀：疼痛、脊柱變形，輕度外傷或日?；顒蛹窗l生脆性骨折；雙能X線骨密度儀測量腰椎（L2~4）或者髖部骨密度（Bone mineral density，BMD）的T值≤-2.5 SD，為骨質疏松；-2.5 SD-1 SD為正常骨量。排除影響骨代謝的內分泌疾病，類風濕性關節炎等免疫病癥，影響鈣和維生素D吸收緩慢的腎臟病癥，多發性骨髓瘤等惡性病癥，患者以往長期服用糖皮質激素藥物，先天性和獲得性骨代謝異常病癥，肝腎功能障礙，煙酒前半年行骨質疏松治療。

1.2 方法

所有入組患者每日睡前口服維生素D和鈣劑，具體用量為：維生素D（阿法骨化醇軟膠囊 以色列梯瓦制藥）0.5μg，鈣劑600mg（惠氏制藥）。將68例患者隨機分兩組，每組34例。其中，A 組行伊班膦酸鈉（葛蘭素史克公司，規格：50mg/片）治療，每30日服用一次，每次150mg；B組行阿侖膦酸鈉（默沙東公司，規格：70mg/片）治療，每7日服用1次，每次70mg。清晨空腹應用清水送服，忌用牛奶、咖啡、礦泉水以及橙汁。用藥后保持坐位或者立位，半小時后進食早餐，連續服用1年。藥物具體用法和注意事項參考說明書。

1.3 觀察標準

應用DPX-L型雙能X線骨密度測量儀，測量腰椎與髖部骨密度[8]，測量時間為治療前、治療后半年以及1年，同時在測量期間對患者進行常規實驗室檢查（血尿常規、肝腎功能、血鈣、血磷等[9]）。

1.4 療效評價指標

BMD變化：根據腰椎、髖部骨密度BMD變化率=（試驗后-實驗前）/實驗前×100%為標準。有效：骨密度BMD變化率增加＞2%；好轉：骨密度BMD變化率增加為0%-2%；無效：骨密度BMD變化率沒有發生改變或下降?？傆行实扔陲@效率和有效率之和。疼痛評定根據世界衛生組織公布的疼痛分級標準視覺模擬評分系統（VAS）[5]，通過本次研究，將患者的腰部背部疼痛情況分成4級，分數越低表示痛感越輕，其中0分為不痛，1分為輕度疼痛，也就是雖然存在痛感但是能夠忍受，可以正常生活，睡眠不受到干擾；2分為中度疼痛，也就是痛感十分明顯無法忍受，需要服用止痛藥物，睡眠受到影響；3分為重度疼痛，也就是疼痛感十分強烈無法忍受，需要服用止痛藥物，睡眠嚴重干擾，伴隨植物神經功能紊亂。疼痛感降低2分或者2分以上判定為好轉，疼痛降低1分判定為有效，無改善為無效。安全性評價：通過不良事件、實驗室檢查、心電圖檢查等來判斷藥物安全性。

1.5 統計學處理

應用SPSS 20.0 for windows軟件處理，其中計量資料依據正態分布檢驗，用（均數±標準差）的形式表示，行t檢驗，計數資料用率（%）的形式表示，行卡方檢驗，組間對比P<0.05證實有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床病理特征

兩組患者治療前年齡、體重、骨密度間差異無顯著性差異（P>0.05），所有患者均完成1年的治療。

表1 兩組患者基本臨床病理特征對比（±s）

表1 兩組患者基本臨床病理特征對比（±s）

注：A組：伊班膦酸鈉組；B組：阿侖膦酸鈉組；CTX-l：l型膠原交聯羧基末端肽

分組 病例數 年齡（歲） 體重（kg） 腰椎骨密度（g/cm2） 股骨頸骨密度（g/cm2） CTX-I（mg/L）A 組 34 76.2±4.6 69.8±4.1 0.78±0.14 0.58±0.10 0.42±0.08 B 組 34 74.0±3.8 70.6±3.6 0.76±0.09 0.59±0.08 0.40±0.09 t值 0.142 0.386 0.425 0.379 0.651 P值 0.108 0.284 0.124 0.215 0.812

2.2 治療前和治療后的骨密度比較

A組在治療6個月時腰椎BMD上升3.90%，股骨頸上升3.00%；治療1年時腰椎BMD上升9.21%，股骨頸上升6.15%；B組在治療6個月時腰椎BMD上升3.00%，股骨頸上升3.10%；治療1年時腰椎BMD上升7.29%，股骨頸上升4.69%。兩組治療均可明顯改善患者腰椎骨量和股骨頸骨量（P<0.05）。兩組不同時間比較骨量無明顯差異（P>0.05）。

2.3 治療前后CTX-I比較

A組治療6個月時CTX-I下降63.40%，而B組下降55.00%，差異具有統計學意義（t=2.124，P=0.032）；A組治療1年時候CTX-I下降68.30%，而B組下降55.00%，差異具有統計學意義（t=2.542，P=0.024），詳見表2。治療前與治療1年后，兩組的CTX-I間差異均有統計學意義（t=3.120和2.812，P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后骨密度和骨吸收指標值的比較

2.4 治療前和治療后患者腰背疼痛緩解情況對比

依據單項有序列表秩和檢驗進行組間對比，治療半年、1年后，腰部疼痛緩解和伊班膦酸鈉組合阿倫磷酸鈉組之間對比，無統計學意義（u=0.356和0.410，P>0.05）。

2.5 兩組患者治療后有效率的比較

實驗數據顯示，A組總有效率94.10%，B 組總有效率88.20%；A組的總有效率略高于B組（P>0.05），差異具有統計學意義，詳見表3。

表3 兩組患者治療前后疼痛情況比較

2.6 不良反應的比較

A組有3例患者出現肌肉酸痛、發熱等流感樣癥狀，4例有輕度頭暈，但3天后均自行緩解，期間可耐受。B組有6例患者出現胃部不適、反酸，3例患者出現腹痛，3日后有顯著改善，兩組血常規、肝腎功能、血鈣、血磷測定在參考區域內，經過心電圖檢查沒有出現顯著異常，研究過程中未出現和雙磷酸鹽有關的下頜骨壞死情況，未出現嚴重不能治療的副作用。

3 討論

通過臨床數據證實，男性骨質疏松癥的發病情況要顯著低于女性患者，在當前人口老齡化不斷上升中，男性骨質疏松已經成為當前十分關鍵的公共衛生健康[3]。相關數據證實，老年男性的骨密度每年降低幅度達到1%。＞50歲的男性大約有20%的幾率會出現骨質疏松性骨折情況，且大約有30%的髖部骨折情況在男性[4-5]。作為第二代雙磷酸鹽藥物，阿侖膦酸鈉對破骨細胞進行抑制，不會對成骨細胞產生影響，以此降低骨轉換，降低骨丟失情況，對骨質疏松進行治療，對骨折發生率進行降低，是臨床中應用沸石粉廣泛的抗骨質疏松藥物，但是因分析性打，脂溶性差，口服吸收率較低，同時食管黏膜刺激反應較強，所以對適用人群進行阻礙[10]。

作為第三代雙磷酸鹽藥物，伊班膦酸鈉對骨吸收抑制的活性可以達到阿侖膦酸鈉的10倍[11]。研究數據分析，伊班膦酸鈉可以顯著提升骨質疏松患者腰椎程度和股骨頸的骨密度，相比阿侖膦酸鈉延長了用藥時間，改善了患者依從性。目前，對于婦女骨質疏松的研究眾多，本次研究為了進一步分析伊班膦酸鈉和阿侖膦酸鈉兩種藥物對老年男性骨質疏松癥的效果和安全性，為男性骨質疏松癥的治療提供依據。

本研究研究結果表明，在對骨質疏松癥患者治療半年和1年后，均顯著提升了腰椎和股骨頸骨密度，伊班膦酸鈉組的骨密度較高，但與阿侖膦酸組相比差異無統計學意義。治療半年和1年后兩組血清股轉換指標CTX-1均顯著降低，同時伊班膦酸鈉治療組CTX-1的水平顯著低于阿侖膦酸鈉。此外，對于腰背疼痛患者情況在兩組之間無明顯差異，且兩組臨床副反應均為輕度不良反應，對癥處理后均可緩解。而伊班膦酸鈉組，由于每月服用一次，患者依從性更好。

國外大型臨床研究表明，經過為期1年的治療后，其伊班膦酸鈉組患者腰椎骨密度在治療半年后有顯著提升，達到6.249%，1年增加了9.639%，股骨頸骨密度以及髖部總骨密度在1年分別提升了1.73%以及1.36%左右[12]。腰椎骨密度提升率較比外國研究的3.7%結果以及其余研究的6%有所提升。髖部總骨密度提升值和外國研究結果基本一致，但是和其余研究髖部提升3%的結果有所差異[13]。本研究結果再次證實了Balto研究結論，但值得一提的是，上述研究均為絕經期婦女骨質疏松的研究。本研究的研究對象是老年男性骨質疏松患者，因為研究對象上存在差異，從而可能導致結果的差異。同時，本研究還增加了對骨吸收指標的研究。

此外，國內關于老年男性骨質疏松的研究中，表明伊班膦酸鈉注射液在成本-效益方面更優于阿侖膦酸鈉，且對于不能口服的患者更具有可行性[14]。而本研究主要對比兩種片劑的療效，在骨量增加方面兩種口服藥物之間未見統計學差異，但在依從性方面，伊班膦酸鈉更有利于患者長期服用。此外，I型膠原C端肽（CTX-I）作為骨吸收的特異指標，是骨轉移速率評價、骨量丟失以及骨折風險評估的最佳指標之一[15]。本研究表明兩種治療可有效降低CTX-I數值，提示此兩種藥物對于減低骨量丟失、降低骨折風險均有效。

本研究彌補了目前對于老年男性骨質疏松治療方面研究較少的現狀，明確了二代和三代雙膦酸鹽在治療老年男性骨質疏松癥之間的差異。但本研究仍存在一些限制，樣本量相對較少，數據來自單一中心；此外，骨質疏松的治療是一個長期的過程，研究者擬納入長期隨訪患者，隨后將統計3-5年的臨床數據以明確長期綜合治療的療效和影響因素分析，為治療老年男性骨質疏松癥提供有力的臨床數據。