經導管主動脈瓣膜置換臨床結果及隨訪分析

梁 影 王 巍 王 旭 劉明政 姜福清 管玉龍 黑飛龍 吉冰洋

自2002年成功施行第1例經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以來，該微創(chuàng)技術得到了廣泛推廣，目前美國每年施行TAVR已超過24 000例[1]，然而國內TAVR現狀鮮有報道。本文總結阜外醫(yī)院施行TAVR的圍術期資料及臨床隨訪結果，以探討經導管TAVR術應用的安全性，并分析預測影響術后綜合死亡的危險因素。

資料與方法

1.研究對象 本研究總結2012年9月至2018年1月期間，阜外醫(yī)院擬實施TAVR的嚴重主動脈瓣膜狹窄病例，篩選流程見圖1，術前使用胸外科協(xié)會制定的模型預測30 d死亡風險（society for thoracic surgeons predicted risk of mortality，sts-prom/sts score）。

圖1 本組TAVR隨訪患者入組篩選流程圖示

2.TAVR手術及麻醉 所有患者術前行超聲心動圖和多排螺旋CT（multidetector computed tomography，MDCT）進行診斷和評估髂血管解剖、瓣膜形態(tài)及鈣化程度，手術入路包括經股動脈、經心尖、經升主動脈、經頸動脈4種類型。術者根據術前超聲、MDCT及術中所見綜合判斷來選擇合適型號的瓣膜，包括Venus-A（杭州啟明醫(yī)療器械有限公司）、J-valve（蘇州成杰醫(yī)療科技公司）、Micro Port（上海微創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司）、Taurus One（蘇州沛佳公司）、Sapien XT和Sapien 3（愛德華公司）六種類型。根據術前團隊討論會診意見及誘導階段血流動力學狀況，術中采用全身麻醉（插管或喉罩）或局部麻醉強化（僅面罩吸氧），術前預防性安置臨時起搏器。所有手術均在一體化復合手術室進行，術中利用超聲及血管造影判斷人工主動脈瓣位置和反流情況、冠狀動脈血管狀況，術后根據患者的基礎病情、手術順利與否及麻醉情況選擇回重癥加強監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）或直接回病房。

3.研究終點事件 所有終點事件定義均來自瓣膜疾病研究共識（valve academic research consortium-2 criteria，VARC-2）。定義術前腎功能不全為肌酐清除率＜50 mL·min-1·1.73 m-2，嚴重肺動脈高壓定義為肺動脈收縮壓＞70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[2]。主要終點事件：30 d和1年的綜合死亡率。次要終點事件：30 d及1年永久性起搏器置入率、卒中率、新發(fā)心房顫動、心肌梗死、心力衰竭、出血事件、血管并發(fā)癥，1年心功能及超聲改變、二次入院率、血栓形成率。遠期結果：截止至隨訪結束，目前總死亡率、永久性起搏器置入率。

4.數據來源 所有數據均來門診及住院病例、電話隨訪等，隨訪時間點為術后30 d、1年以及至隨訪結束，該研究通過阜外醫(yī)院隨訪中心及瓣膜研究中心認證。

5.統(tǒng)計學分析 采用統(tǒng)計學分析軟件SPSS 23.0。正態(tài)分布計量資料采用均數±標準差表示，非正態(tài)分布資料采用中位數（P25，P75）表示；計數資料采用頻數或構成比表示。采用Kaplan-Meier生存曲線描述術后生存時間；COX回歸校正性別、年齡、STSscore、BMI、糖尿病、術后30 d永久性起搏器置入、術后30 d卒中等影響術后綜合死亡的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.基本資料 2012年9月至2018年1月間，住院患者擬行TAVR手術206例。其中186例患者屬于嚴重主動脈瓣膜狹窄經導管實施主動脈瓣膜植入術，術中10例患者植入失敗改行其他術式，6例患者術中發(fā)生嚴重并發(fā)癥死亡，手術相關病死率為3.2%（6/186）。最終170例患者成功完成TAVR手術，總體成功率為91.4%（170/186）。患者中位年齡77（74，89）歲，術前基本資料見表1。

表1 TAVR患者術前基本信息[，n（%）]

表1 TAVR患者術前基本信息[，n（%）]

注：PCI：經皮冠狀動脈介入治療；COPD：慢性阻塞性肺疾病；CABG：冠狀動脈旁路移植術

項目 數值STSscore/% 5.0±3.4年齡/歲 76.6±5.8 BMI/（kg/cm2） 23.1±3.9 EF值/% 60（53，67）性別/男性 101（59.4）卒中 94（55.3）心肌梗死 22（12.9）永久性起搏器置入 11（6.5）二葉瓣 41（24.1）糖尿病 52（30.6）需胰島素治療的糖尿病 19（11.2）高血壓 104（61.2）外周血管疾病 52（30.6）PCI史 29（17.1）心力衰竭 117（68.8）心房顫動 38（22.4）COPD 39（22.9）瓣膜手術史 11（6.5）CABG 9（5.3）吸煙 65（38.2）高脂血癥 130（76.5）冠狀動脈狹窄＞50% 92（54.1）術前正性肌力藥 33（19.4）術前腎功能不全Ccr＜50 mL/min 92（54.1）完全性束支阻滯 16（9.4）病態(tài)竇房結綜合征 4（2.4）房室傳導阻滯 19（11.2）

2.手術及麻醉 170例患者中，有132（77.6%）例經股動脈路徑，22例（12.9%）經心尖路徑，14（8.2%）例經升主動脈路徑，2（1.2%）例經頸動脈路徑。另外，7例患者（4.1%）術中因冠狀動脈血管病變同時行PCI，8例（4.7%）發(fā)生瓣膜錯位，15例（8.8%）實施瓣中瓣治療，中位手術時長118（95.5，140.5）min，中位麻醉時長161（137，185）min，術后中位住院時間為8（5，11）d，中位總住院時長為16（11，21）d，術后共109例（64.1%）清醒直接回病房，其余61（35.9%）例回ICU，中位ICU滯留時間為3（2，5）d。在6例手術相關死亡的患者中，1因發(fā)生冠狀動脈口梗阻，2例因術中發(fā)生嚴重心室顫動，3例由于心室穿孔、心包填塞未搶救成功。另外，6（3.5%）例患者因重要器官出血、心包填塞、或出現循環(huán)不穩(wěn)定而開胸探查。

3.隨訪情況 中位隨訪時間為2（1，3）年，最長隨訪時間為6年。在本次研究中，11例患者因住址更換、拒絕隨訪等原因未成功進行隨訪，但部分患者仍可通過門診就診結果獲得部分隨訪數據，因此，總體隨訪率在93.5%（159/170）以上。

4.術后1年超聲結果 術后1年主動脈瓣平均有效瓣口面積由術前的（0.66±0.22）cm2上升到（1.7±0.40）cm2，平均提高（1.07±0.46）cm2（95%CI：1.00～1.14，P＜0.001）；平均跨瓣壓差由（56.88±17.48）mmHg下降到（10.36±4.31）mmHg（P＜0.001），主動脈收縮期峰值射流速度由（4.75±0.69）m/s下降到（2.20±0.42）m/s（P＜0.01；收縮期最大壓差由（92.12±26.70）mmHg下降到（20.23±8.16）mmHg P＜0.001）；中位EF由術前60%（53，67）提高到64%（63，65）（P＜0.001）；患者術前心功能≤II級比例為13.5%（23/170），術后1年心功能≤II級比例為52.0%（80/153），心功能明顯改善（P＜0.001）（圖2）。術后2例患者隨訪可疑瓣膜血栓形成加強抗凝，但目前有的瓣膜超聲記錄結果未證實本組存在明確瓣膜衰敗病例。

圖2 術前與術后1年心功能分級比較

5.終點事件 30 d和1年綜合死亡率分別為2.9%和7.6%，30 d時，16例（9.4%）新發(fā)束支阻滯；22例（12.9%）新發(fā)高度房室傳導阻滯，其中17例（77.3%）直接安置永久性起搏器。術后1年24例（14.1%）發(fā)生高度房室傳導阻滯，其中20例（83.3%）安置永久性起搏器。術后1年時，心力衰竭發(fā)生率為5.3%（9/170），瓣膜血栓形成為1.2%（2/170），心肌梗死發(fā)生率為1.8%（3/170），二次入院率為7.6%（13/170）。截止至隨訪結束，25例（14.7%）死亡，27例（15.9%）安置永久性起搏器，見表2。

表2 TAVR患者隨訪結果[n（%）]

6.Kaplan-Meier生存分析 Kaplan-Meier生存分析顯示：平均總體生存時間為[（4.280±0.132）年，95%CI：4.02～4.54]，4年生存率為80.3%，見圖3。

圖3 生存分析曲線圖示

7.Cox回歸分析 Cox回歸分析顯示：術前腎功能不全（HR=3.05，95%CI：1.02～9.06，P=0.045）、30 d內發(fā)生卒中（HR=6.30，95%CI：1.56～25.44，P=0.01）對中長期綜合死亡率有顯著預測意義，而年齡（HR=0.94，95%CI：0.87～1.01，P=0.069）、STSscore（HR=1.13，95%CI：0.99～1.29，P=0.08）、術前EF（HR=1.00，95%CI：0.97～1.03，P=0.944）、BMI（HR=1.028，95%CI：0.91～1.16，P=0.646）、男性（HR=2.12，95%CI：0.87～5.15，P=0.097）、糖尿病（HR=0.52，95%CI：0.19～1.42，P=0.20）、30 d新發(fā)永久性起搏器置入（HR=0.93，95%CI：0.26～3.32，P=0.908）在本研究中未見明顯意義。

討論

TAVR具有創(chuàng)傷小、手術時間短、恢復快、患者的舒適度和滿意度高等優(yōu)點。該技術最初應用于開胸手術禁忌（如虛弱、瓷化動脈、胸部放射或CABG史等）和極高風險的人群（30 d病死率＞50%）。在Leon等[3]的報道中，保守治療1年病死率達50.7%，而施行TAVR的患者1年死亡率為30.7%，生存率明顯改善（P＜0.001）。隨著技術經驗增長以及設備逐步改良，TAVR在高危、中危群體中也已普遍使用并獲得滿意效果，在某些歐洲國家，TAVR的實施例數已經高于傳統(tǒng)手術瓣膜置換。

Partner IIS實驗[4-5]是美國和加拿大51家醫(yī)療中心參與實施的共1 078例TAVR的大型臨床實驗[STSscore（5.3±1.3）]，本研究與其相比，1年綜合死亡（7.6%vs.7.4%，P=0.885）、新發(fā)心房顫動（6.5%vs.5.0%，P=0.427）、卒中（4.7%vs.4.6%，P=0.928）、永久性起搏器置入（14.7%vs.12.4%，P=0.371）兩者均未見明顯差異。Werner等[6]報道的德國92家中心登記的6 469例TAVR的病例結果顯示1年死亡率為17.5%[（STS score為4%～8%，平均年齡（82.5±5）歲]。Arnold等[7]報道，美國252家中心13 351例TAVR的結果顯示：1年病死率為20.7%。與上述結果相比，本中心的結果較好，但仍需更大規(guī)模的隨訪數據驗證。

尤其注意到，Partner IIS實驗所用的瓣膜為愛德華公司研發(fā)的Sapien 3瓣膜，以其獨特的防瓣周漏設計而聞名。而本組的TAVR所用瓣膜94.7%為國產瓣膜，兩者30 d內均未見嚴重瓣周漏，且30 d內無/微量瓣周漏（61.1%vs.55.9%，P=0.268）、輕度瓣周漏（33.3%vs.40.7%，P=0.113）、中度瓣周漏（3.4%vs.5.6%，P=0.229），差異無統(tǒng)計學意義，說明國內TAVR技術及設備發(fā)展迅速，自主研發(fā)的瓣膜效果確切，不亞于國外新型瓣膜，可能更適合中國國情。未來，隨著經驗的增加以及瓣膜的更新，國產TAVR瓣膜的二次置入率將大大減低。

二葉瓣患者比例高是中國TAVR的主要特點之一，在Song等[9]研究中，國內實施TAVR的患者中二葉瓣占41%，而本組研究中，二葉瓣患者占24.1%，因此，主動脈二葉瓣患者實施TAVR的安全性和有效性可能成為我國TAVR的主要發(fā)展方向[10]。另外在本次研究中，低危人群占50%，而在Arnold等[8]的研究中低危群體僅占14.2%，這意味著未來中國低危人群的TAVR結果更具有說服力。

在本研究中永久性起搏器置入并未影響到長期生存率（P=0.908），77.8%（21/27）的永久性起搏器置入在發(fā)生在30 d內，主要原因為新發(fā)的高度房室傳導阻滯。Thyregod等[11]的結果顯示，永久性起搏器置入在低危人群中有較高的發(fā)生率，未來有可能成為限制TAVR向低危人群發(fā)展的因素，而本研究中低危人群比例較高（占50%）。因此，永久性起搏器高置入率是需要今后研究的課題。

在本研究中，37.6%（64/170）患者采用靜脈全身麻醉，其中15.6%（10/64）術畢直接回返病房；62.4%（106/170）采用局麻強化，其中93.4%（99/106）術畢直接回返病房。因此，以局麻強化為主導的快通道麻醉大大降低了ICU的滯留率，降低了住院花費，未來可能是TAVR手術的主要和首選麻醉方法。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究為單中心、非隨機對照的回顧性研究，患者住院期間隨著內科治療方案的實施，心功能評價結果有所波動。其次，盡管本研究的隨訪率在93.5%以上，但仍有少量患者失訪，由于終點事件的發(fā)生率較低，因此在計算術后終點事件時，我們假定這部分未知的終點事件未發(fā)生，忽略了這部分失訪數據可能產生的偏倚。盡管由于隨訪時間較短，本組未發(fā)現瓣膜衰敗病例，隨著隨訪時間延長，瓣膜的衰敗評估和預防是必須要面對的問題。

因此，對于嚴重主動脈瓣膜狹窄病例，經過TAVR團隊全面評估后，可以安全實施各種途徑的TAVR介入治療，術后患者可以獲得滿意的近中期臨床結果。國內TAVR的主要特點：二葉瓣和低危患者數量居多，在這兩方面具有廣闊的發(fā)展空間。局麻強化為主導的快通道麻醉技術可能成為TAVR的首選麻醉方法。術前腎功能不全、術后30 d卒中是預測長期綜合病死率的危險因素。