β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的研究進展

賴子梅 王珊

摘要：嬰幼兒血管瘤（IH）是嬰幼兒期最常見的良性腫瘤，大部分病變可自然消退，多以隨訪觀察為主，但對可引起嚴重并發癥或功能障礙的中、高風險IH仍主張盡早干預及治療。普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，自2008年開始應用于IH治療后經大量臨床實驗及系列研究療效得到驗證，目前已成為IH治療的一線藥物。隨著人們對IH認識的進一步深入及普萘洛爾相關治療機制的探索，近年來其他β受體阻滯劑類藥物治療IH的報道逐漸增多，其在IH的應用范圍逐漸擴大，藥物選擇相應增多。本文簡要綜述目前β受體阻滯劑應用于IH治療的相關進展，進一步探究其療效及安全性，為IH臨床治療提供更多選擇及參考依據。

關鍵詞：嬰幼兒血管瘤;β受體阻滯劑;普萘洛爾

中圖分類號：R732.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.018

文章編號：1006-1959（2019）09-0054-04

Abstract：Infantile hemangioma （IH） is the most common benign tumor in infants and young children. Most of the lesions can be resolved naturally. Most of them are followed up， but the medium and high risk IH can cause serious complications or dysfunction. Advocate early intervention and treatment. Propranolol is a non-selective beta blocker. It has been proven in clinical trials and series of studies since IH was applied in 2008. It has become the first-line drug for IH treatment. With the further understanding of IH and the exploration of propranolol-related therapeutic mechanisms， reports of other β-blockers in the treatment of IH have increased in recent years， and their application in IH has gradually expanded. increase. This article briefly reviews the current progress of β-blockers in the treatment of IH， further explores its efficacy and safety， and provides more options and reference for clinical treatment of IH.

Key words：Infantile hemangiomas;β-blockers;Propranolol

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangiomas，IH）為血管內皮細胞異常增殖性病變，是兒童最常見的良性血管性腫瘤，發病率3%～10%。IH發病機制至今尚未完全闡明，大部分研究認為其與血管生成關系密切[1]。因IH具有自然消退特性，多數主張對位于非特殊部位且無嚴重并發癥的病變采取觀察隨訪，但對可引起功能障礙、毀容、瘢痕或潰瘍形成等中高風險病變仍需積極干預及治療[2]。既往糖皮質激素口服是IH首選治療方案，但療效個體差異較大，且嚴重不良事件發生率較高。手術切除有效率雖高但存在完整切除困難、術后易復發等問題。介入治療因其較傳統手術創傷小且療效顯著近年來逐漸成為輔助治療[3]。2008年，Leaute-Labreze首次報道了口服普萘洛爾應用于IH取得良好療效，此后普萘洛爾逐漸在臨床推廣及大量應用，盡管其可能引起低血壓、心動過緩、低血糖和支氣管痙攣等嚴重不良反應，但大量文獻報道證實上述不良反應發生率相對較低，且經嚴格規范監控及管理可得到有效防范[4，5]。故與糖皮質激素及其他治療方式相比，普萘洛爾系統性用藥治療IH療效顯著，且安全性和耐受性更高，逐漸成為IH的一線治療藥物。隨著對IH病因、病理生理學特點、病變發展等認識的進一步深入及普萘洛爾相關治療機制的研究，β受體阻滯劑在IH的應用逐漸擴大，近年來亦有阿替洛爾、納多洛爾等其他β受體阻滯劑用于IH治療獲得滿意療效的研究報道。結合近年相關文獻資料，本文綜述了β受體阻滯劑類藥物治療IH的最新進展。

1嬰幼兒血管瘤的發病特點及病程進展

嬰幼兒血管瘤新生兒期患病率約為4%～5%，以女性、白種人居多，其中女性患病率約為男性的2.3～2.9倍[6]。其發病相關因素包括：出生體重、胎齡、血管瘤家族史、宮內并發癥如子癇、胎盤異常等，相關研究發現IH發病率隨著出生體重和胎齡的減少而增加，尤其在體重<1000 g的早產兒中發病率高達23%[6，7]。IH的自然病程在足月兒和早產兒中無明顯差異，均可分為增殖期、消退期及消退完成期[8]。其前體病變均為出生時即存在，部分在新生兒早期就表現出血管收縮的蒼白區域或毛細血管擴張的紅色斑疹。通常在生后1～3周后開始增生，在5～8周生長速度達到峰值，約80%的瘤體在前3個月內可快速形成[9]。在經歷一段時間的穩定期后病變開始逐漸消退，約90%的病例在5歲前可完全消退，對于面積較大或較深的病變，可能持續到7歲或8歲。IH消退后仍有50%～70%因殘留病灶中局部毛細血管擴張、纖維脂肪組織過度增生以及彈性組織破壞等將導致局部皮膚松弛、瘢痕形成或萎縮等后遺癥[10]。病程中亦有10%～15%的IH可引起出血、感染、潰瘍、瘢痕、毀容、功能障礙等不同程度的并發癥需積極臨床干預并盡早治療[11]。

2 β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的作用機制

盡管因普萘洛爾治療IH的效果顯著，其作用機制也受到廣泛關注及研究，但目前尚不完全清楚，相關報道發現可能與快速的血管收縮、抑制血管新生、誘導細胞凋亡、腎素分泌減少等機制有關[12，13]。另有研究發現普萘洛爾可通過PI3K、AKT、HIF-1α、FLT1/2、VEGF、VEGF A、FOXF1等相關細胞因子、蛋白或通路作用抑制血管腫瘤細胞再生及誘導細胞凋亡[14-16]。Wei L等[17]亦通過對人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的研究進一步證實，普萘洛爾具有抑制細胞增殖、促進細胞凋亡的作用。而其他類型β受體阻滯劑應用于IH治療的相關作用機制則尚未見報道。

3 β受體阻滯劑應用于IH治療的療效及安全性比較

3.1普萘洛爾? 普萘洛爾為目前IH治療的首選藥物，是非選擇性β受體阻滯劑，其推薦使用的目標劑量為1～3 mg/（kg·d），目前廣泛接受的治療劑量為2 mg/（kg·d），有效率在60%～97%，達到穩定療效的治療時間多在6個月以上[18，19]。鹽酸普萘洛爾口服液（Hemangeol）經食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于IH增殖期的治療，其濃度為4.28 mg/ml，推薦劑量為3.4 mg/（kg·d），分2次服用[20]。治療期間報道不良事件包括無癥狀低血糖、低血壓和低心率，支氣管痙攣，氣喘、一過性呼吸困難、喘鳴、睡眠障礙、失眠、嗜睡、多汗，胃食管返流，胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉），輕度的肝功能損害，過敏性皮疹，增加感染性疾病發病率等[21，22]。由于大多數心動過緩和低血壓發作發生在治療開始或劑量增加期間，因此低起始劑量是更為安全的方法，在首次服藥、藥物劑量增加和達到目標劑量后均需于服藥后1 h和2 h，分別測量心率、血壓、呼吸、血糖等基礎指標，對結果異常者需連續監測至達正常范圍[23]。現有的指南認為門診使用普萘洛爾是安全有效的，但對于糾正胎齡8周的嬰兒、一般狀況差、需要維持血糖、以及合并心血管或呼吸系統疾病的嬰兒，應當住院監測[24]。此外，普萘洛爾作為一種親脂性非選擇性β1、β2受體阻滯劑，可以穿過血腦屏障，其對嬰幼兒中樞神經系統是否具有潛在的長期有害影響（如睡眠障礙和未來的記憶缺陷等），目前尚不清楚。

3.2阿替洛爾? 阿替洛爾為親水性選擇性β受體阻滯劑，主要拮抗β1受體，不會跨越血腦屏障，理論上消除了對中樞神經系統潛在影響風險。多項研究對阿替洛爾及普萘洛爾治療IH的療效進行比較發現兩者療效相近，但阿替洛爾副反應發生率更低，提示普萘洛爾β2受體拮抗作用可能與其副反應相關而與IH療效關系不顯著。因此，阿替洛爾選擇性拮抗β1受體的特性在保證療效的基礎上，更可進一步降低由β2受體拮抗作用引起的支氣管痙攣等不良反應的發生率，使其在合并有哮喘等呼吸系統疾病的IH治療中較普萘洛爾安全性更高[25，26]。在Abarzua-Araya A等和de Graaf M等的口服普萘洛爾和阿替洛爾治療IH的臨床對照試驗中，使用藥物劑量分別為 1 mg/（kg·d）和 1～3 mg/（kg·d），結果證實兩者療效亦無顯著差異，但與普萘洛爾相比，較低劑量和低頻次的阿替洛爾（1次/d）能夠顯著提高患者的依從性[27，28]。

3.3納多洛爾? 納多洛爾是一種親水性非選擇性β受體阻滯劑，與阿替洛爾相似，亦不能通過血腦屏障，故夜驚、夢魘等相關睡眠障礙的發生率低，與普萘洛爾相比，納多洛爾心肌抑制活性更低且半衰期更長（12～24 h），血藥濃度更為穩定，可有效抑制病灶的復發生長，并減少服藥頻率增加依從性[29，30]。Pope E等在一項涉及19例頭頸部IH患者治療的隊列研究中，比較納多洛爾[劑量為1～4 mg/（kg·d），分2次口服]和普萘洛爾[2～3 mg/（kg·d），分3次口服]的療效差異，治療時間達6個月。結果顯示與普萘洛爾相比，納多洛爾對IH療效更好、起效更快，且經納多洛爾治療的IH復發率更低。在納多洛爾治療期間報告的不良事件包括低體溫、胃腸道癥狀、睡眠障礙和寒冷引起的喘息，此外亦有部分出現心率減慢現象[31]。上述研究表明納多洛爾治療IH較普萘洛爾療效更佳、且療程更短，在增殖期IH患者中療效更顯著，但其療效及安全性目前尚缺少更為可靠的大量隨機對照試驗來證實。

3.4噻嗎洛爾? 噻嗎洛爾（替莫洛爾）為β腎上腺能受體拮抗劑，作用強度較普萘洛爾更高，但無選擇性及膜穩定作用，無抑制心肌作用和內源擬交感活性，其局部應用于病變表淺的小病灶IH能夠有效降低與系統性治療相關的不良事件的風險。Chan H等[32]采用0.1%的噻嗎洛爾治療病變表淺的小病灶IH，在第12和16周時，噻嗎洛爾組和安慰劑組的病灶大小僅有微小的差異，但噻嗎洛爾組的IH稍小。在8周、20周和24周時，噻嗎洛爾治療的患者病灶顯著減小。Chakkittakandiyil A和Chambers CB分別使用0.5%和0.25%的噻嗎洛爾溶液局部外用，均取得了滿意的療效[33，34];Chakkittakandiyil A還指出，噻嗎洛爾外用對于較淺的IH療效更加滿意，上述研究報道中，僅1例患者出現睡眠障礙的不良事件[33]。故對于表淺型尤其是病變較小或局限的IH，局部噻嗎洛爾外用是口服普萘洛爾的良好替代治療，可以作為輔助藥物，以縮短口服治療的時間和防止復發，對于有口服普萘洛爾禁忌證的患者亦可耐受。Wu HW等[35]通過對724例表淺型IH經噻嗎洛爾與普萘洛爾的對照治療研究發現兩者療效無明顯差異，考慮到療效顯著并可提高安全性等優勢，故推薦局部外用噻嗎洛爾作為表淺型IH的一線治療藥物。

4總結與展望

普萘洛爾作為IH治療使用最早且最廣泛的β受體阻滯劑，其較糖皮質激素及其他治療的有效性和安全性更高這一觀點已被廣泛認同，近年來研究報道顯示其他多種β受體阻滯劑亦逐漸用于IH的治療并取得良好療效，其中選擇性β受體阻滯劑理論上可減少普萘洛爾相關不良反應發生率，因而具有更高的安全性，但目前仍缺少大量臨床隨機對照試驗和相關研究來進一步證實，其安全性和有效性尚缺乏亦更為可靠的證據，故目前普萘洛爾的一線治療藥物地位尚未被取代。隨著其他β受體阻滯劑類藥物的使用及推廣、相關治療機制及藥物安全性及有效性的進一步深入研究，未來IH的治療或許將會出現新的轉變。

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收稿日期：2019-1-7;修回日期：2019-2-13

編輯/肖婷婷

作者簡介：賴子梅（1994.5-），女，江西瑞金人，碩士研究生，主要從事兒童腫瘤性疾病方向的研究

通訊作者：王珊（1963.3-），女，天津人，博士，主任醫師，教授，主要從事兒童良惡性實體腫瘤方向的研究