中性粒細胞與淋巴細胞比值與肺癌預后關系研究

郭磊 王小文 向小勇

摘要：肺癌是我國發病率最高、死亡率最高的惡性腫瘤。研究表明，機體炎性指標如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR），在評估惡性腫瘤的發展以及預測惡性腫瘤的預后有一定意義，且NLR在臨床工作中較易獲得數據，具有較高的經濟效率和臨床參考價值。本文將根據近年來國內外有關NLR與肺癌預后的關系的文獻進行總結，綜述NLR在肺癌預后中應用。

關鍵詞：中性粒細胞與淋巴細胞比值;炎性反應;肺癌;預后

中圖分類號：R734.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.012

文章編號：1006-1959（2019）09-0035-04

Abstract：Lung cancer is the most common malignant tumor in China with the highest incidence and mortality. Studies have shown that the body's inflammatory index， such as neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）， has a certain significance in assessing the development of malignant tumors and predicting the prognosis of malignant tumors， and NLR is easier to obtain data in clinical work， with higher Economic efficiency and clinical reference value. This article will summarize the literature on the relationship between NLR and lung cancer prognosis in recent years， and review the application of NLR in the prognosis of lung cancer.

Key words：Neutrophil to lymphocyte ratio;Inflammatory response;Lung cancer;Prognosis

近年來，隨著我國經濟的進展，我國惡性腫瘤的發生率逐年升高，我國的惡性腫瘤死亡率逐年升高。根據最近發表的GLOBALCAN 2018的結果顯示[1]，2018年全球新發肺癌患者有210萬余人，占腫瘤總發病人數的18.4%，因肺癌死亡的人數新增180萬余人，位居全世界新發腫瘤人數和死亡人數的第1位，是男性最常見的惡性腫瘤，是女性第2常見的惡性腫瘤。而根據近期發表的數據[2]顯示，肺癌也是我國發病率最高、死亡率最高的惡性腫瘤，且發病率高于世界平均水平。越來越多的研究表明腫瘤的發展和進展與炎性反應密切相關[3]。在臨床工作中，較易獲得的炎性標志物中性粒細胞對肺癌的不同階段、不同分型發揮不同作用，外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）與肺癌患者的預后密切相關[4]。基于此，本文將總結并闡述NLR與肺癌預后的關系。

1 NLR與小細胞性肺癌

在肺癌中，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）發病率較低，發病年齡較輕，多見于男性。一般起源于大支氣管，大多為中央型肺癌。SCLC惡性程度高，生長快，較早出現淋巴轉移和血行廣泛轉移，雖對放射療法和化學療法較為敏感，但在肺癌中預后最差。周昳欣等[5]通過分析47例未手術且明確的小細胞肺癌患者的臨床資料，發現高NLR組（NLR>3.31）患者的1年生存率明顯高于低NLR組（NLR≤3.31），由此可推測出NLR可能是小細胞肺癌患者預后的獨立危險因素。而王洪玲等[6]通過回顧性分析162例小細胞肺癌患者的臨床資料，結果發現高NLR組（NLR≥3.0）患者的無進展生存期、總生存期明顯低于低NLR組（NLR<3.0），表明NLR是影響SCLC患者總生存期的獨立危險因素，明確NLR對評估初次診斷為小細胞肺癌患者的預后具有一定價值。Suzuki R等[7]評估了122例局限期小細胞肺癌且接受常規化療、放療的患者的相關臨床資料及預后情況，結果表明患者NLR平均值為（3.88±2.54），其中高NLR組（NLR≥2.9）患者的存活時間中位數以及2年存活率明顯低于低NLR組（NLR<2.9）。同時該作者還研究了252例晚期小細胞肺癌患者的臨床資料，發現高NLR組（NLR≥4）患者的存活時間明顯高于低NLR組（NLR<4），表明NLR可能有助于晚期小細胞肺癌患者進行分層治療[8]。Deng M等[9]通過收集320例SCLC患者的臨床資料和隨訪資料，分析結果顯示高NLR組（NLR>2.65）的生存時間和無進展生存期明顯低于低NLR組（NLR≤2.65），通過多因素分析得出NLR顯示高NLR是生存時間以及無進展生存期的獨立危險因素，因此治療前NLR升高是SCLC患者預后不良的獨立因素。Dan L[10]等研究了小細胞肺癌患者治療前臨床和實驗室資料，結合患者預后情況，單因素分析表明高NLR（NLR>4.55）與腫瘤分期、肝轉移、化療和放療顯著相關，多因素分析顯示高NLR與吸煙暴露有密切關系，高NLR對SCLC患者預后不良。此外，多因素分析顯示NLR是生存的獨立預后因素。因此NLR是一種獨立的預后因子，可用于預測SCLC患者的死亡風險。

馬楠等[11]通過分析98例接受至少6周一線含鉑類方案化療的96例患者臨床資料，認為高NLR組（NLR≥3）與低NLR組（NLR<3）在腫瘤分期上有明顯差異，且低NLR組的5年生存率明顯高于高NLR組，同時明確高NLR是患者5年生存的預后不良因素。在回顧性研究中，Wen Q等[12]分析了臨床病理因素和治療方案與有限期小細胞肺癌患者鉑敏感性狀況和生存的關系，發現低血清神經特異性烯醇化酶水平（NSE）、NLR、較高的客觀有效率（P=0.013）與高敏感組有關。多因素分析表明NLR（HR=2.043，P=0.043）是生存的獨立預后因素之一。Grieshober L等[13]根據抽血年齡、吸煙、性別、種族、是否接觸石棉、登記年齡和患病時間，將319例肺癌病例與對照組進行比較，以診斷前采集的全血中DNA甲基化特征預測的粒細胞和淋巴細胞比例的比值來計算甲基化NLR（methylation-derived NLR，mdNLR）。他們發現病例的平均mdNLR明顯高于對照組，mdNLR每增加一個單位，NSCLC的風險就增加30%。因此mdNLR可能有助于肺癌的預防和檢測。Cem M等[14]分析了112例小細胞性肺癌患者的NLR值、存活時間以及其他相關臨床資料，且收集其中54例患者的FDG PET-CT代謝參數，結果顯示高NLR組（NLR>4）患者的平均生存期、生存期中位數以及無進展生存期明顯低于低NLR組。同時發現NLR值分別與PET-CT的SUVmean、SUVmax、全身代謝腫瘤體積、全身病灶全糖酵解成正相關。Zheng YW等[15]回顧性多因素分析了153例小細胞肺癌患者的臨床資料，發現NLR既是發生腦轉移的獨立危險因素，也是影響小細胞肺癌患者預后的獨立因素。

綜上所述，在小細胞肺癌患者中外周血NLR均有升高現象，雖然NLR界定值各不相同，但結果均顯示高NLR的預后差。故此可看出一方面，NLR可作為一種輔助指標在臨床上提示患者預后情況，另一方面，NLR的升高與小細胞肺癌的進展有著密切關系，可以為其治療方案提供參考。

2 NLR與非小細胞肺癌

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型，占肺癌發病率的85%，按組織學分類可分為鱗癌、腺癌、大細胞癌。一般來講，非小細胞肺癌T1或T2N0M0病例已完全性切除手術治療為主，而Ⅱ期和Ⅲ期患者則加做手術前后化療、放療等綜合治療，ⅢB期及Ⅳ期患者則以非手術治療為主。

羅娟等[16]通過比較90例不同類型肺癌患者以及90例健康對照組的臨床資料，發現肺癌組NLR值明顯高于對照組，NLR可輔助診斷肺癌，靈敏度為67.78%，特異度為86.67%，聯合肺癌特異性標志物或其他炎性指標可增加診斷靈敏度和特異性。Gang LH等[17]利用456例非小細胞肺癌患者的臨床資料，多因素分析發現NLR與纖維蛋白原是非小細胞肺癌患者獨立因素，并將該兩種因素聯合制定出預后評分系統，幫助臨床醫生進行風險分層、預后預測和促進個體化治療。

Pelin U等[18]通過分析127例接受手術的早期非小細胞肺癌患者的臨床資料，結果顯示術前與術后的NLR均有統計學意義，且術后NLR較術前顯著降低，他們推測NLR可作為小細胞肺癌復發的預測標志物。王曉琦等[19]收集了133例非小細胞肺癌患者的臨床資料以及病理標本，分析發現外周血NLR不僅與非小細胞肺癌的病理類型、TMN分期相關，且高NLR組（NLR>3.99）與較差的預后顯著相關。

Wang J[20]等研究了1245例接受了手術治療的Ⅰ～Ⅲ期的非小細胞肺癌患者的臨床資料，分析結果表明NLR與腫瘤組織學類型、腫瘤分級有統計學意義，NLR是無復發生存期的較強的獨立預測因素，因此NLR可作為預測Ⅰ～Ⅲ期非小細胞肺癌患者遠處復發和死亡的生物標志物。而且NLR與病理分期相結合可以更好地預測Ⅰ～Ⅱ期非小細胞肺癌患者的預后。Tsukioka T等[21]回顧性分析了69例ⅢA期的臨床數據，他們發現NLR的升高可能是導致骨骼肌減少患者預后不良的原因。Zhao L等[22]研究了201例ⅢB或Ⅳ期患者的臨床資料，這些均接受了至少4周的纖維連接蛋白激活因子誘導的殺傷細胞治療（RetroNectin-activated cytokine-induced killer，R-CIK）。發現高NLR組（NLR≥2.7）的疾病進展、生存率明顯低于低NLR組，認為NLR可以作為評估R-CIK治療效果的指標。吳森林等[23]通過分析68例行介入治療的中晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，發現高NLR組（NLR≥3.8）的總生存時間、無進展生存時間均低于低NLR組（NLR<3.8），同時明確高NLR既是總生存時間、無進組生存時間的危險因素，也是影響總生存時間的獨立危險因素。證實術前NLR可作為介入治療中晚期非小細胞肺癌患者預后的預測指標。Liu ZL等[24]回顧性研究325例轉移性非小細胞癌患者的相關數據，患者均接受鉑雙重化療，結果顯示高NLR組（NLR≥3.19）的無進展生存期和總生存期明顯低于低NLR組（NLR<3.19），多因素分析證實NLR與患者預后呈負相關。因此，可認為NLR是晚期非小細胞肺癌一線化療患者的一種方便的預后生物標志物。Guo D等[25]也證實NLR可以預測一線含鉑類化療方案的化療效果。Doi H等[26]收集100例非小細胞肺癌患者的臨床資料，所有患者均已發生腦轉移并接受了全腦放療，結果表明低NLR組（NLR<5.0）的1年生存率明顯高于高NLR組，通過多因素分析顯示NLR是非小細胞癌腦轉移患者的獨立預后因素。

Cao DG等[27]分析了14篇有關NLR與單抗治療NSCLC療效相關的文獻，總結出NLR可作為NSCLC單抗治療的預后生物標志物。Soda H等[28]回顧性分析22例非小細胞肺癌患者的臨床資料，所有患者均接受了PD-1單抗治療，其中15例患者在之后接受了補救性化療，結果顯示對補救性化療無反應患者的NLR明顯高于其他患者，且在4～6周后患者的藥物反應與NLR成相反關系，認為在單抗治療期間NLR的動態變化與后續補救性化療晚期效果有關。Svaton M等[29]收集了120例晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，患者均接受單抗免疫治療，發現NLR能預和評估預后，且對其他慢性炎癥指標也有改善作用，比如絕對中性粒細胞數、血小板淋巴比值、C反應蛋白等的升高與血紅蛋白、白蛋白的降低預示著其不良預后。秦垠等[30]回顧性分析了177例晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，結果顯示化療前NLR水平與分期顯著相關，NLR是影響患者無進展生存期的獨立危險因素，在接受化療2周后，NLR值下降的患者預后較不下降者預后要好。故此，化療前NLR是晚期非小細胞肺癌患者無進展生存期的獨立預后指標。徐朝娜等[31]收集了301例EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者以及348例EGFR突變陰性性的非小細胞肺癌患者的臨床資料，發現NLR值在EGFR突變的遠處轉移的患者中明顯增高，與突變陽性患者的TMN分期呈正相關，與其發生骨轉移、腦轉移以及腫瘤標志物之間有相關性。因此，NLR在鑒別EGFR突變以及遠處是否轉移具有一定參考意義。

3總結

外周血炎性指標是機體炎性及免疫反應的重要指標，其中NLR即能反應機體炎癥反應情況，又在臨床工作中也較易獲得數據，通過分析比較外周血NLR值可以為肺癌患者預后提供依據，可以為臨床一線醫生在臨床診斷、治療方案選擇以及治療預后評估提供參考。

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收稿日期：2019-3-11;修回日期：2019-3-21

編輯/王朵梅作者簡介：郭磊（1992.8-），男，重慶人，碩士研究生，住院醫師，主要從事胸心外科方向的研究