卡培他濱輔助化療聯合TP方案同步放化療對中晚期食管癌患者免疫功能及炎性因子的影響

杜江蓉，劉恩強，謝秋菊，許美鳳，李路，向家玲，廖修用

重慶市黔江中心醫院腫瘤科，重慶4090000

食管癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率和病死率均較高[1]。食管癌早期通常無明顯的癥狀，多數患者確診時已處于中晚期，失去了最佳的手術時機，且部分患者不愿意接受有創治療。研究表明，化療與放療相結合的綜合治療，可有效提高食管癌的臨床療效，緩解臨床癥狀，延長生存期，改善生活質量[2-5]。卡培他濱是一種可以在體內轉變成5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，可以抑制細胞分裂并干擾RNA和蛋白質合成，常用于治療胃癌、乳腺癌、結腸癌等多種惡性腫瘤[6-8]。本研究探討卡培他濱輔助化療聯合紫杉醇+順鉑（TP方案）同步放化療治療對中晚期食管癌患者免疫功能及炎性因子的影響，旨在為食管癌的治療提供更多的科學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2017年2月重慶市黔江中心醫院收治的中晚期食管癌患者。納入標準：①病理學檢查確診為食管癌，臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；②卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞60分，且無法手術或不愿接受手術治療的患者；③既往未接受過食管癌放化療治療；④臨床資料完整。排除標準：①對紫杉醇、順鉑或卡培他濱過敏的患者；②合并自身免疫性疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入160例中晚期食管癌患者，依據治療方案的不同將其分為對照組（n=76）和觀察組（n=84）。對照組患者接受TP方案同步放化療，觀察組患者在此基礎上聯合卡培他濱輔助化療。對照組中，男40例，女36例；年齡32～68歲，平均年齡為（49.6±8.2）歲；病理類型：鱗狀細胞癌72例，非鱗狀細胞癌4例；依據《非手術治療食管癌的臨床分期標準（草案）》[9]進行臨床分期：Ⅱ期41例，Ⅲ期35例。觀察組中，男50例，女34例；年齡34～70歲，平均年齡為（50.8±7.9）歲；病理類型：鱗狀細胞癌80例，非鱗狀細胞癌4例；臨床分期：Ⅱ期48例，Ⅲ期36例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受了放射治療。根據胃鏡檢查、鋇餐造影、計算機斷層掃描（CT）等檢查確定腫瘤靶區（gross target volume，GTV）、臨床靶區（clinical target volume，CTV）和計劃靶區（planning target volume，PTV）。GTV包括腫瘤組織和縱隔內轉移淋巴結；CTV：沿GTV上下縱軸方向外擴3.0 cm，左右、前后外擴0.5 cm，依據解剖屏障適當調整邊界，轉移淋巴結沿上下縱軸方向外擴1.0 cm；PTV：根據實際情況將CTV均勻外放0.5 cm，同時勾畫危及器官及正常組織。患者熱塑體膜固定，CT掃描模擬定位，采用6MV-X線直線加速器，3 mm層厚掃描病變區域及淋巴引流區域，包括5～9個照射野。PTV照射總劑量（total dose，DT）為56～64 Gy，每次2 Gy，每天1次，每周5次，中位劑量60 Gy，通過劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）優化及評估放療方案，要求至少95%體積的PTV包括在處方等劑量曲線中，危及器官限定在可耐受范圍內。95%GTV照射劑量為60～64 Gy，30～32次，95%PTV照射劑量為56～60 Gy，30～32次，PTV內部劑量差異為±5%，且沒有超過110%的處方劑量，接受20 Gy劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比（V20）為（20.5±10.4）%，脊髓最大劑量（Dmax）為（35.4±5.3）Gy，心包Dmax為（20.7±10.3）Gy。對照組患者于放療第1天同步給予了紫杉醇+順鉑（TP方案）化療，第1天：175 mg/m2紫杉醇靜脈滴注3 h；第2天：75 mg/m2順鉑靜脈滴注3 h，適量水化利尿，21天為1個療程，放療期間共接受了2個療程的化療。觀察組患者在對照組患者TP方案同步放化療的基礎上，于放療結束后給予1250 mg/m2卡培他濱，口服，每天2次，21天為1個療程，治療2個療程。兩組患者均給予對癥支持治療。

1.3 觀察指標

分別于治療前及治療結束6個月后，采集了兩組患者的空腹靜脈血。采用免疫比濁法檢測了兩組患者的血清免疫球蛋白水平，包括免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者血清炎性因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對所有數據進行統計分析。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后免疫球蛋白水平的比較

治療前，兩組患者血清IgA、IgG和IgM水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者IgA、IgG和IgM水平均明顯高于本組治療前和對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）；但對照組患者IgA、IgG和IgM水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者血清免疫球蛋白水平的比較

2.2 治療前后炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較

3 討論

食管癌是發生在食管上皮組織的惡性腫瘤，屬于退行性疾病，發生率逐年上升，且呈年輕化趨勢。研究顯示，早期食管癌放射治療的近期療效較好[11]。而對于中晚期食管癌患者，可采用手術治療、調強放療、化療或藥物輔助放療的綜合治療方案，以延長患者生存期[12-14]。TP方案可用于多種惡性腫瘤的化療。紫杉醇是一種具有抗腫瘤活性的二萜類生物堿化合物，是目前發現的最有效的天然抗腫瘤藥物之一。順鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物，可通過交叉聯結破壞腫瘤細胞的DNA功能，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。卡培他濱是一種對腫瘤細胞具有選擇活性的口服細胞毒類制劑，可有效阻斷腫瘤細胞DNA和RNA的合成，從而有效抑制腫瘤細胞的生長。研究顯示，腫瘤血管內皮細胞對化療藥物的敏感性明顯高于腫瘤細胞，且其增殖、分化速度明顯高于正常細胞，因此，遠低于有效濃度的化療藥物亦能有效抑制或殺滅處于活化狀態的腫瘤新生血管內皮細胞，持續低劑量的卡培他濱亦能持續有效地作用于腫瘤血管內皮細胞，抑制腫瘤新生血管生成，達到“餓死”腫瘤的目的[15]。

TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子可參與機體的炎性反應，激活中性粒細胞及淋巴細胞，殺傷血管內皮細胞并增加其通透性。免疫球蛋白屬于免疫活性分子，與免疫組織、器官和細胞共同組成機體的免疫系統。研究表明，惡性腫瘤患者血清中免疫球蛋白水平的異常變化，可導致免疫系統紊亂[16-18]。研究表明，血清免疫球蛋白水平升高的食管癌患者的預后較好[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明顯低于對照組患者；此外，觀察組患者IgA、IgG和IgM水平均明顯高于本組治療前和對照組患者。表明TP方案同步放化療，聯合或不聯合卡培他濱輔助化療均可以降低食管癌患者血清炎性因子水平，緩解機體的炎性狀態；但聯合卡培他濱輔助化療對炎性因子水平的調節作用更強，同時還可提高患者血清中免疫球蛋白水平。卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶核苷類似物，具有易吸收、生物利用度高、患者依從性好等優點[20-21]。研究發現，卡培他濱可以降低多種惡性腫瘤患者血清中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，降低血管通透性，抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲，具有保護單核細胞和吞噬細胞免疫功能的作用[22]。因此，卡培他濱維持治療可恢復患者血清IgA、IgG、IgM水平，可能與卡培他濱抑制血清VEGF生成和腫瘤細胞生長，緩解機體免疫抑制作用有關。

綜上所述，卡培他濱輔助化療聯合TP方案同步放化療治療食管癌，可有效恢復患者免疫功能，改善機體炎性狀態，提高臨床療效。