鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡對晚期癌癥患者癌性疼痛及血清炎性因子的影響

馬鈺，陳巖，咸峰，余佳

1上海長征醫院麻醉科，上海200003

2常州市第一人民醫院麻醉科，江蘇 常州2130000

癌性疼痛是晚期癌癥患者常見癥狀之一，發生率高達50%，也是造成晚期癌癥患者痛苦及生活質量降低的主要原因[1]。嗎啡是治療癌性疼痛的一線用藥，口服與靜脈給藥患者耐受性較差，不良反應嚴重。鞘內注射可直接結合脊髓內μ受體發揮持續鎮痛作用，但應用大劑量的嗎啡可誘發惡心嘔吐、瘙癢等并發癥[2]。右美托咪定為新型高選擇性α2受體激動劑，具有半衰期短、鎮痛效果好的特點[3]。相關研究表明，鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡的鎮痛效果值得肯定[4-5]，但具體作用機制尚不明確。本文采取隨機對照研究的方法，探討鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡對晚期癌癥患者癌性疼痛及血清炎性因子的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2016年12月上海長征醫院收治的96例晚期癌癥患者。納入標準：①均為晚期癌癥患者（TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期），擬行鞘內鎮痛治療；②每24小時口服嗎啡的劑量＞200 mg，視覺模擬疼痛評分（visual analogue scale，VAS）[6]≥4分；③患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①有凝血功能障礙；②合并Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯；③對本研究所用藥物過敏。96例患者中，男65例，女31例；年齡為40～72歲，平均年齡為（55.9±6.5）歲；癌癥類型：胃癌28例，肺癌24例，乳腺癌22例，直腸癌15例，胰腺癌7例；疼痛部位：胸部43例，腹部33例，盆腔20例。采用隨機數字表法將96例患者隨機分為對照組48例和觀察組48例，對照組患者接受鞘內注射嗎啡鎮痛治療，觀察組患者接受鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡鎮痛治療。兩組患者的年齡、性別、癌癥類型、疼痛部位比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組晚期癌癥患者的基線特征

1.2 鞘內注射方法

選擇Gelsite輸注系統（購自德國B.Braun公司）進行鞘內注射，使用Tuohy穿刺針于T11～L4棘突間隙穿刺，置入導管，埋入輸液壺，連接患者自控鎮痛（patient controlled analgesia，PCA）電子泵（持續劑量為每小時0.1 ml，每次0.5 ml，鎖定時間5 min，每小時上限設定：鞘內注射劑量為術前口服嗎啡劑量的1/300；PCA電子泵購自江蘇人先醫療科技有限公司）。對照組患者給予鞘內注射嗎啡0.4 mg/ml，觀察組患者給予右美托咪定聯合嗎啡鞘內注射（1 μg/ml右美托咪定與0.4mg/ml嗎啡的混合液）。

1.3 觀察指標

1.3.1 嗎啡使用量及鎮痛效果比較兩組患者的嗎啡使用量，并采用VAS[6]評估兩組患者鞘內鎮痛前及鎮痛后7天的疼痛程度，總分為0～10分，得分越高，疼痛程度越強烈；采用自制滿意度問卷[7]評估兩組患者鎮痛前及鎮痛后7天的滿意度，總分為0～10分，得分越高，滿意度越高；采用Spitzer生活質量指數（Spitzer quality of life index，SQLI）[8]評估兩組患者鎮痛前及鎮痛后7天的生活質量，總分為0～10分，得分越高，生活質量越好。

1.3.2 血清炎性因子水平于鞘內鎮痛前及鎮痛后7天，采集患者空腹靜脈血4 ml，取血清，采用酶聯免疫法檢測血清白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，采用免疫發光法檢測血清皮質醇（cortisol，Cor）水平。

1.3.3 不良反應發生率比較兩組患者鞘內鎮痛治療期間不良反應的發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 嗎啡使用量及鎮痛效果比較

觀察組患者的嗎啡使用量為（5.31±0.65）mg，明顯少于對照組的（8.12±1.24）mg，差異有統計學意義（t=13.91，P＜0.01）。鞘內鎮痛前，兩組患者的VAS評分、滿意度評分、SQLI評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；鞘內鎮痛后7天，觀察組與對照組患者的VAS評分均明顯低于本組鎮痛前，差異均有統計學意義（P＜0.01）；鞘內鎮痛后7天，觀察組與對照組患者的滿意度評分、SQLI評分均明顯高于本組鎮痛前，差異均有統計學意義（P＜0.01）；鞘內鎮痛后7天，觀察組患者的VAS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；鞘內鎮痛后7天，觀察組患者的滿意度評分、SQLI評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組晚期癌癥患者鞘內鎮痛效果的比較（±s）

表2 兩組晚期癌癥患者鞘內鎮痛效果的比較（±s）

注：a與本組鎮痛前比較，P<0.01；b與對照組鎮痛后7天比較，P<0.01

指標VAS評分滿意度評分SQLI評分時間鎮痛前鎮痛后7天鎮痛前鎮痛后7天鎮痛前鎮痛后7天對照組（n=48）6.28±1.14 3.45±0.60a 4.15±0.64 6.12±0.84a 3.60±0.70 5.21±0.75a觀察組（n=48）6.31±1.12 2.74±0.56a b 4.12±0.62 7.24±1.21a b 3.56±0.62 7.16±1.32a b

2.2 血清炎性因子水平比較

鞘內鎮痛前，兩組患者的血清IL-6、CRP、Cor水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；鞘內鎮痛后7天，觀察組與對照組患者的血清IL-6、CRP水平均明顯低于本組鎮痛前，差異均有統計學意義（P＜0.01）；鞘內鎮痛后7天，觀察組與對照組患者的血清Cor水平均明顯高于本組鎮痛前，差異均有統計學意義（P＜0.01）；鞘內鎮痛后7天，觀察組患者的血清IL-6、CRP水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；鞘內鎮痛后7天，觀察組患者的血清Cor水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組晚期癌癥患者鞘內鎮痛前后血清炎性因子水平的比較（±s）

表3 兩組晚期癌癥患者鞘內鎮痛前后血清炎性因子水平的比較（±s）

注：a與本組鎮痛前比較，P<0.01；b與對照組鎮痛后7天比較，P<0.01

指標IL-6（pg/ml）CRP（mg/L）Cor（ng/L）時間鎮痛前鎮痛后7天鎮痛前鎮痛后7天鎮痛前鎮痛后7天對照組（n=48）14.54±2.32 9.25±1.32a 7.60±1.16 5.12±0.72a 104.12±21.20 126.25±24.16a觀察組（n=48）14.65±2.24 6.32±0.71a b 7.62±1.24 3.24±0.56a b 102.45±20.21 145.25±26.21a b

2.3 不良反應的發生率比較

觀察組患者惡心嘔吐、瘙癢的發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（χ2=6.544、4.042，P＜0.05）；觀察組患者嗜睡的發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=14.279，P＜0.01）。（表4）

表4 兩組晚期癌癥患者治療期間不良反應的發生情況[ n（%）]

3 討論

隨著麻醉技術的發展，鞘內持續輸注系統被廣泛應用于臨床。嗎啡是多學科疼痛專家共識會議推薦的鞘內鎮痛一線用藥[9]，可越過血腦屏障系統滲入脊髓，選擇性地結合脊髓內μ受體，減少阿片受體與P物質的結合，且可持續泵注，獲得穩定的藥物濃度，發揮鎮痛效果[10]。但對于中重度癌性疼痛患者，長期、大劑量應用嗎啡會對機體的耐受能力產生影響，誘發惡心嘔吐、瘙癢等不良反應，鎮痛效果并不理想[11]。

右美托咪定是高選擇性新型α2腎上腺能受體激動劑，與α1、α2腎上腺能受體的結合比例為1∶1600，鞘內注射能夠提高脊髓α2腎上腺素能受體的濃度，并且對呼吸中樞無抑制作用[12]。研究表明，右美托咪定可通過抑制脊髓背角蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的表達水平而緩解慢性神經痛大鼠的疼痛程度[13]。也有學者報道，鞘內注射右美托咪定可緩解瑞芬太尼誘發的術后大鼠痛覺過敏的程度，且抑制程度具有劑量依賴性[14]。本研究中觀察組患者的嗎啡使用量明顯少于對照組，鞘內鎮痛后7天的VAS評分明顯低于對照組，這與劉濤[15]的報道相似，提示鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡可減少嗎啡使用量，且有助于緩解患者的疼痛。

癌性疼痛受患者心理、生理、病理等多種因素影響。癌性疼痛與炎性反應網絡的過度激活密切相關[16]，且放化療均可刺激機體發生炎性反應[17]。IL-6、CRP為臨床常用的炎性反應指標，其在血清中的表達水平與疼痛程度呈正相關。血清Cor水平與下丘腦-垂體-腎上腺素功能相關，其表達水平與疼痛程度呈負相關[18]。IL-6、CRP、Cor的表達水平還與癌癥患者的癌因性疲乏密切相關[19]。動物實驗表明，鞘內注射右美托咪定可抑制大鼠脊髓膠質白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達水平，緩解嗎啡耐受[20]。臨床研究顯示，右美托咪定可抑制腹腔鏡下子宮惡性腫瘤手術患者的血清白細胞介素-2受體（serum interleukin-2 receptor，SIL-2R）、IL-6、TNF-α的分泌[21]。本研究分析了鞘內鎮痛患者的血清IL-6、CRP及Cor水平，結果顯示，鞘內鎮痛后7天，晚期癌癥患者的血清IL-6、CRP水平明顯低于對照組，Cor水平明顯高于對照組，這與VAS評分結果有良好的匹配性。

綜上所述，鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡有助于減少晚期癌癥患者的嗎啡使用量，緩解癌性疼痛，可能與其可抑制炎性反應有關。本研究的局限性在于缺乏右美托咪定聯合嗎啡鞘內注射可能作用機制的分析，也缺乏對炎性因子、癌性疼痛的動態觀察，需要在后續研究中不斷完善。