TACE聯合索拉非尼治療肝癌合并門靜脈癌栓的臨床療效及安全性

陳慶錄 張冠平

每年因肝癌死亡人數超過30萬例[1]。在44%原發性肝癌(HCC)死亡患者中均發現門靜脈癌栓(PVTT)存在，大約10%～40%患者在被早期便被確診為肝癌伴PVTT[2]。近年研究發現經導管肝動脈灌注化療栓塞術(TACE)聯合其他方案可延長合并PVTT的HCC患者生存時間及改善遠期生存質量[3]。索拉非尼是靶向血管內皮生長因子受體的抗腫瘤靶向藥，其有效性和安全性已獲得肯定，其與TACE聯用治療肝癌被認為是具有治療潛力的新興療法。本研究觀察了TACE聯用索拉非尼治療HCC合并PVTT的臨床療效，現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2015年1月至2016年12月我院經臨床診斷確診為HCC，影像學診斷合并PVTT患者60例的病歷資料，其中男性46例，女性14例；年齡>50歲28例，≤50歲32例；肝功能Child分級A級患者35例，B級25例；美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0分24例，1～2分36例。患者診斷參照2011年我國HCC診斷標準[4]，并參照文獻根據PVTT解剖特征、部位及侵犯范圍對其進行分型。所有患者入組后接受至少1次TACE治療，將患者隨機分為治療組及對照組各30例，其中聯合組采用TACE+索拉非尼治療，對照組采用TACE治療。

二、納入標準與排除標準

納入標準：(1)年齡18～75歲；(2)ECOG評分0～2分；(3)Child-Pugh分級A、B級：A級：5～6分(手術危險度小，預后最好，1～2年存活率100%～85%)；B級：7～9分(手術危險度中等，1～2年存活率80%～60%)；(4)經三期增強CT發現門靜脈存在充盈缺損，確認存在PVTT。

排除標準：(1)門靜脈嚴重堵塞，Child-Pugh分級非AB級患者；(2)此前進行過肝癌手術、肝移植、物理消融或接受局部放射治療患者；(3)此前接受索拉非尼治療、系統性化療、肝動脈化療和TACE患者；(4)合并其他惡性腫瘤。

三、治療方法

TACE治療所有患者取仰臥位，手術過程中行心電監測。采用Seldinger穿刺經股動脈穿刺置入5-F導管(廣州市宏坤貿易有限公司，670-006-00)至肝動脈，行數字減影血管造影(DSA)后了解腫瘤的大小、血供豐富及門靜脈分支等，再使用微導管超選擇性的插入腫瘤的靶血管，在X線監視下注入20～60 mg阿霉素與碘化油2～20 mL的混合乳化劑，注入碘化油化療乳化劑的用量必須根據患者身體狀況、肝功能、病灶大小及血供情況確定，用凝膠海綿微球栓塞直到腫瘤主要供血動脈血流停滯。最后用稀釋為0.5 mg/mL的洛鉑已0.5 mL/min的速度進行灌注化療，洛鉑總用量在20～50 mg。是否重復進行TACE治療由主治醫師根據隨訪時影像學結果以及患者的疾病進展及肝功能情況決定(其中患者每次行TACE均有同一個醫生在相同條件下操作)。

患者于首次TACE術后3至5天后，給予口服索拉非尼，400 mg/次，每天2 次。以后每次接受TACE均不中斷索拉非尼治療。索拉非尼劑量根據患者服藥期間出現的毒副反應進行調整。美國國立癌癥協會通用毒性標準(CTCAE)3.0版[5]定義的Ⅰ-Ⅳ血液毒性，皮膚毒性，胃腸道毒性，高血壓或肝功能衰竭，則將索拉非尼用量減量為400/次，每天1次，直到不良癥狀減輕或消失，如若減量處理后仍不見癥狀改善，則需立即停藥。

四、 隨訪

患者要求在首次TACE之后4～6周進行復查，復查時需進行詳細病史采集及體格檢查，完成各項實驗室項目，療效評價采用胸腹部增強CT或增強MRI檢查，實驗室檢查項目包含血液學及生化檢測，包括紅細胞計數、凝血酶原時間、甲胎蛋白、天冬氨酸轉移酶、丙氨酸轉移酶、總膽紅素、白蛋白和肌酐值等。據CT或MRI提示腫瘤復發或殘留情況，Child-Pugh等級以及是否有肝代償失調(如腹水或肝性腦病)等癥狀判斷是否繼續接受TACE治療。隨訪期間根據CTCAE3.0版[5]記錄患者出現的毒副反應，主要包括：腹瀉，手足綜合征，皮疹，乏力，厭食/惡心，高血壓。隨訪截止日期為2018年2月。

五、療效評估標準及不良反應監測

(1)根據改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)評估療效[6]：完全緩解(CR)：動脈期患者增強區域完全消失，反應腫瘤細胞的完全壞死；部分緩解(PR)：動脈期增強區域至少縮小≥30%；疾病穩定(SD)：縮小未達PR或增大未達PD；疾病進展(PD)：增強區域的最大直徑增加≥20%或出現新的病灶。疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/總例數。(2)統計患者總體生存期(OS)及疾病進展時間(TTP)，其中OS至首次診斷到患者出現任何原因死亡或失訪的時間，TTP指入組到影像學發現患者出現進展的時間。

六、統計學方法

結 果

一、患者基線資料

截至隨訪日期，治療組中位隨訪時間11.3個月(2-24個月)，死亡24例(80.0%)，中位服用索拉非尼時間為11.0個月，23例患者接受2次以上TACE治療，中位TACE次數3.6次(1～8次)；對照組中位隨訪時間6.9個月(2～16個月)，死亡28例(93.3%)，22例患者接受2次以上TACE，中位TACE次數2.5次(1～6次)，兩組患者在性別比、年齡、ECOG評分、AFP值、Child-Pugh等級、肝硬化、乙肝、癌栓類型無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

表1 患者基線資料

二、近期療效

治療組DCR為60.0%，對照組33.33%，二組DCR率有顯著性差異(P<0.05)，見表2。

表2 治療組和對照組治療效果比較分析

三、 生存分析

治療組中位OS為10.3個月(95%CI：7.2～13.5)，對照組患者OS為5.7個月(95%CI：4.5～6.8)，二者比較具有顯著性差異(P<0.05)；聯合組中位TTP為5.5個月(95%CI：4.6～6.7)，對照組中位TTP為3.0個月(95%CI：2.1～3.7)，二者比較具有顯著性差異(P<0.05)，見圖1，圖2。

四、不良反應

兩組患者均未出現術后死亡或藥物相關死亡病例，治療組中與索拉非尼相關不良時間中有Ⅲ級腹瀉1例，Ⅲ級手足綜合征2例和Ⅲ級高血壓1例，見表3。兩組與TACE有關不良反應發生率比較均無顯著性差異(P<0.05)，見表4。

圖1 兩組OS比較

圖2 兩組TTP比較

毒副反應總例數Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級腹瀉1510410手足綜合征2015320皮疹43100乏力33000厭食/惡心21100高血壓2110

表4 與TACE相關不良反應比較

注：a表示采用校正卡方檢驗

討 論

當肝癌肝內轉移后侵犯門靜脈便會導致PVTT，其發生率在12.5%～39.7%之間，使肝臟血供受阻，嚴重影響肝臟功能，加快病情惡化，是影響HCC預后的重要因素[7-9]。

TACE已成為中晚期HCC局部治療的首位選方案，可有效解除堵塞，緩解門靜脈高壓、降低腹水、上消化道出血、肝性腦病等并發癥的發生概率，近期療效顯著，但對于遠期療效來說并不理想，患者需重復接受TACE治療，本身對肝功也有一定損害[10-12]。以TACE為基礎的針對PVTT的聯合治療，目的在于減少TACE次數，改善患者預后，包括門靜脈支架、射頻消融、125I粒子、灌注化療和三維適形放療放療等[3]。靶向藥物索拉非尼可有效改善HCC患者長期生存，其與TACE聯用的有效性與安全性也引起學界的廣泛關注[13,14]。

本研究分析了TACE聯合索拉非尼與單純TACE治療HCC合并PVTT的療效及安全性。結果顯示聯合治療組疾病響應率顯著高于對照組(60.0%對36.7%，P<0.05)，并且聯合治療組無論是在OS(10.3個月對5.7 個月，P<0.05)或是TTP(5.5個月對3.0 個月，P<0.05)均顯著優于對照組，證明TACE聯合索拉非尼治療可讓患者受益。研究中發現聯合治療的另一優勢是在延長OS的同時可減少患者接受TACE治療的次數。TACE作為局部治療手段可控制一定區域內腫瘤的進展，但PVTT本身便容易導致癌細胞血運轉移及局部復發轉移，索拉非尼作為靶向血管內皮生長因子受體抑制劑，通過全身作用可較好降低腫瘤復發風險；其次研究發現TACE后腫瘤組織缺血缺氧狀態會刺激其自身血管再生，引起血管生長因子及血小板衍生生長因子受體表達上調，索拉非尼可通過抑制上述因子的表達增強TACE治療的效果[15]。索拉非尼本身已被研究證實可改善HCC患者生存期，目前索拉非尼聯合各種抗腫瘤治療的研究已成為研究熱點，但限制器廣泛應用的其中一個原因便是明顯的毒副作用[16]。在本研究中沒有出現患者因手術治療或毒副反應而死亡病例，也未出現3級以上不良反應，其中3級不良反應有4例，患者通過調整藥物用量及對癥治療后可緩解，而兩組間TACE相關性不良反應發生率沒有顯著性差異，證明該治療方案是安全可行的。

綜上所述，本研究表明，索拉非尼聯合TACE用于治療合并PVTT的HCC，可顯著延長OS和PTT，是治療晚期肝癌的一種安全、可行的方法。本研究為單中心、回顧性臨床研究，樣本量小，并且未對不同PVTT分型患者進行對比分析，需進一步深入研究。