妊娠期產婦肝內膽汁淤積癥對圍產兒預后因素分析

張雅麗 馬穎 郭詠梅

妊娠期肝內膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)，是妊娠期婦女特有的一種肝膽類疾病，主要臨床表現有皮膚瘙癢、黃疸、肝膽功能異常等癥狀[1]。ICP患者的臨床癥狀在產后一般會迅速緩解至消失，不會對產婦造成較大的傷害，但是卻會提升圍產兒的發病率及死亡率。在本研究中，我們通過測定ICP患者TBA, ALT, AST, 和TBil濃度與正常妊娠婦女的差異，分析這些指標與圍產兒預后的關系，在此基礎上記錄觀察組的發病時間及合并高血壓對圍產兒預后的影響。旨在引起臨床醫生對此疾病的充分認識，了解ICP的危險因素，及時進行診斷和治療，從而減少圍產兒不良結局的發生。

資料與方法

一、研究對象

選取2017年1月至2018年6月被我院婦產科收治并在我院分娩的ICP患者97例為觀察組，另隨機選取100例同期正常分娩的產婦作為對照組，所有研究對象需滿足：(1)均為單胎妊娠，年齡在23～44周歲之間，平均年齡為(29.3±6.42)歲；(2)孕次(1.30±0.37)次，發病時間(指從出現臨床癥狀到胎兒脫離子宮的時間)最少的為9周，最長的為21周，平均發病時間為(16.17±5.20)周；

二、研究方法

記錄分析兩組患兒不良結局的發生情況，測定膽汁酸(TBA)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)以及總膽紅素(TBil)。然后通過單因素分析確定這些指標是否與圍產兒預后有關，并在此基礎上記錄觀察組的發病時間及合并高血壓對圍產兒預后(包括早產發生、死胎、胎兒窘迫、羊水污染、窒息等)的影響。

三、診斷標準

ICP 的診斷標準參考 2015版ICP診療指南的最新標準[2]，主要標準有：(一)妊娠期出現皮膚瘙癢等癥狀，且有一部分伴有輕度黃疸。(二)空腹血檢，總膽汁酸≥10 μmol則可確診為ICP，若總膽汁酸≥40 μmol，則該患者可定性為重度ICP，反之，若<40 μmol則為輕度ICP；(三)妊娠是孕婦出現不良臨床反應(包括黃疸、瘙癢等)的唯一原因，在分娩后所有臨床癥狀迅速消失；(四)無消化道疾病。早產的診斷標準以孕周≥28周且<37周為標準。胎兒窘迫的診斷標準為(一)胎動<4次/h；(二)孕婦體質量、宮高以及腹圍增長顯著慢于同期妊娠者甚至停止增長；(三)通過B型超聲測胎兒呼吸是否有異常；(四)產前無應力試驗(NST)實驗評分顯著低于正常值；(五)胎兒心率>160或者<120；(六)其他血檢指標異常。

四、統計學分析

結 果

一、ICP患者與正常妊娠產婦相比圍產兒不良結局的比較

ICP患者圍產兒不良結局發生例數為39例(40.21 %)，其具體不良結局分布見表1，其中ICP組有23例患者患有下列癥狀中的2種特征，還有11例同時表現有3種特征。而對照組中不良結局只有8例，其中有3例同時表現為窒息與羊水污染，0例表現有3種以上的不良臨床特征。

二、ICP圍產兒不良結局的高危因素分析

ICP圍產兒不良結局共有39例，我們通過單因素實驗分析產婦的TBA、ALT、TBil、AST與圍產兒不良結局有密切關系，其χ2值分別為33.177、25.160、38.134、37.442、41.378，P值均<0.001。

表1 ICP患者與正常妊娠產婦相比圍產兒不良結局的差異

表2 ICP圍產兒不良結局的高危因素分析

三、ICP 組圍產兒發生不良結局的多因素相關性分析

將空腹TBA濃度、發病時間、合并高血壓與胎兒不良結局進行Binary Logistic回歸分析，發現TBA濃度、發病時間、合并高血壓與ICP圍產兒不良結局呈現正相關性，是圍產兒發生不良結局的高危因素。

表3 ICP 組圍產兒發生不良結局的Logistic分析結果

四、皮膚瘙癢與否及瘙癢時間差異對ICP圍產兒不良結局無影響

研究結果顯示瘙癢組患者與無瘙癢組患者在早產、死胎發生、胎兒宮內窘迫、出生時發生窒息、羊水污染、TBA水平偏高6個指標均無異常，另外，依據瘙癢時間長短進行分類，也未發現兩組患者對于圍產兒的不良結局有影響。說明皮膚瘙癢不能作為ICP圍產兒不良結局的危險因素。

討 論

目前關于ICP發生的主流觀點有兩種說法。第一種觀點認為妊娠期胎盤合成雌激素的升高是造成ICP的主要原因[4]。在該觀點里，懷孕期間孕婦體內雌激素水平大幅增加，會導致鈉鉀泵相關的酶活性降低，細胞能量提供不足，最終引發膽酸代謝受阻；與此同時，雌激素還可以改變肝細胞膜中膽固醇與磷脂比例，降低細胞膜的流動性，使膽酸的通膜能力減弱，膽汁流出受阻[5]；雌激素還可與肝細胞表面的雌激素受體結合，改變肝細胞合成蛋白質的能力，促進膽汁回流。這些原因共同作用可能導致ICP的發生。有研究表明部分患者肝細胞表面雌激素受體活性升高[6]。這與上述研究的原理基本上一致。另外，相關流行病學研究發現，ICP的發病率與季節有一定的關系，大致表現為冬季發生率高于夏季[7]。且有許多研究證明，在母親或姐妹中有ICP病史的婦女，其ICP發生率明顯升高，說明基因與環境因素可能在ICP的發生中占據一定的地位，此外，硒缺乏、免疫功能失調、減少膽小管轉運膽汁的藥物的服用也是ICP發生的常見原因[8]。

在本研究中，我們發現通過單因素實驗分析產婦的TBA、ALT、TBil、AST與圍產兒不良結局有密切關系，其濃度總體表現為重度患者>輕度患者>對照組患者，然后我們對觀察組的患者，依據TBA濃度、ALT濃度、TBil濃度、AST濃度、患病時間的差異與圍產兒不良結局的相關性做了分析，發現與圍產兒不良結局有密切關系，此外，多因素Binary Logistic回歸分析數據也證明TBA濃度、發病時間與ICP圍產兒不良結局呈現正相關性，是圍產兒發生不良結局的高危因素。

妊娠期高血壓疾病與 ICP 均是妊娠期常見的合并癥，妊娠期高血壓產婦多表現為小動脈痙攣，血管內空間相對變窄，減緩了血液代謝速度，使內皮細胞功能障礙，導致全身各系統靶器官血流灌注減少，從而在一定程度上影響了TBA的代謝速度，最終引起ICP[9]。在本研究中，我們對TBA濃度升高合并高血壓與ICP圍產兒不良結局進行了多因素分析，結果顯示TBA濃度合并高血壓與ICP圍產兒不良結局呈正相關。

在本次研究中，我們選擇了早產、死胎、胎兒窘迫、羊水污染、胎兒窒息作為胎兒不良結局的幾個指標，其主要原因有：(1)早產是 ICP 患者異常分娩癥狀之一，也是導致新生兒體重偏輕、身體指數異常甚至早夭的重要原因。在本研究中，我們通過對比ICP組和對照組圍產兒結局，發現ICP組早產比例為19.59 %，顯著高于對照組的5 %。與此同時，我們還發現ICP患者發生早產的不良結局中100 %都伴隨著羊水污染的發生。(2)胎兒窘迫并發癥是造成胎兒早產、死胎的常見原因，也是ICP圍產兒發生不良結局的重要指標，通過測定胎兒窘迫程度，我們可以大致判斷胎兒狀況，決定是否繼續妊娠。在本組研究中可以看出重度組胎兒窘迫發生率為31.96 %，顯著高于對照組發生率(1 %)，與以往的研究結果相接近。高濃度 TBA會引起胎盤絨毛血管收縮，影響血流灌注，導致胎兒宮內缺氧[10]。另外宮縮會導致絨毛間隙血流迅速下降，與此同時，膽汁酸中的牛磺酸會降低心肌收縮力，加重胎兒宮內缺氧，最終導致新生兒窒息。也存在這幾個參考指標會共同作用，相互影響，導致圍產兒預后變差的可能性，具體原因還需進一步探究。