醋酸曲普瑞林在治療多囊卵巢綜合征不孕癥中的應用

陳星 侯麗輝

文章編號：WHR2018071031

【摘 要】 多囊卵巢綜合征不孕癥患者常需要進行促排卵治療。在促排卵治療過程中使用醋酸曲普瑞林來進行垂體降調節可提高妊娠率。醋酸曲普瑞林是合成的促性腺激素釋放激素類似物，有長效和短效兩種劑型，兩者各有優缺點。醋酸曲普瑞林還可以用于誘發卵泡成熟及排出，與HCG相比較一定程度上降低了卵巢過度刺激綜合征發生的概率。醋酸曲普瑞林在治療多囊卵巢綜合征不孕癥中應用的劑量以及采取的治療方案值得探討。

【關鍵詞】 醋酸曲普瑞林;多囊卵巢綜合征;垂體降調節;誘發排卵

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種常見的女性生殖內分泌疾病，近年來的中國社區育齡期女性調查報告顯示PCOS發病率為5.6%[1] ，因其所致的不孕癥在排卵障礙不孕癥患者中占90.0%[2]。多數PCOS不孕癥患者需通過促排卵治療才能懷孕。因此控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是治療PCOS不孕癥的主要手段，目前臨床上促排卵方案的首選是降調節長方案[3]，醋酸曲普瑞林是降調節方案中常用的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）。本文作者闡述醋酸曲普瑞林在治療PCOS不孕癥中的應用。

醋酸曲普瑞林是人工合成的促性激素釋放激素（GnRH）類似物。其結構與GnRH相似，但其生物效應增加至100倍。醋酸曲普瑞林多用于治療子宮內膜異位癥、性早熟等。1984年首次報道了在COH中使用GnRH-a獲得了成功[4]。如今GnRH-a已廣泛應用于COH治療，其作用機制如下：下丘腦肽能神經元分泌GnRH，促進合成卵泡刺激激素（FSH）和黃體生成激素（LH）。由于GnRH-a的親和力更強，在用藥初期使FSH和LH一過性升高。持續作用后垂體受體被耗竭，對GnRH-a不再敏感，這時FSH和LH開始

*侯麗輝為本文通訊作者

減少，使卵巢性激素降至絕經期水平，整個過程稱為垂體降調節。因判定標準和檢驗方法的不同，故垂體降調節的標準尚未統一，常用的降調節標準：LH<5IU/L，FSH <5IU/L，E2<50pg/mL，子宮內膜厚度≤5mm，卵泡直徑≤10mm。

1 醋酸曲普瑞林的應用

醋酸曲普瑞林有兩種劑型，一種是長效的（3.75mg/支），通過肌肉注射;一種是短效的（0.1mg/支），經皮下注射。不同的劑型有不同的用法。

1.1 長效曲普瑞林的應用

臨床上PCOS不孕癥患者常用的是黃體期長方案，方案如下：于黃體期中期開始給予長效曲普瑞林肌注1次，第14天采空腹血化驗，達到降調節標準時給予促性腺激素（Gn）促排卵。李蘇萍等人將423例PCOS不孕癥患者隨機分組，A組在月經第21天注射1.200～1.875mg的長效曲普瑞林，等到下一個月經周期的第21天時注射同樣劑量的長效曲普瑞林。B組患者僅在第1個月經周期的第21天注射1次0.9～1.2mg長效曲普瑞林。結果提示減少藥物劑量更能改善妊娠結局，且沒有增加卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的發生率[5]。單丹等人比較了長效曲普瑞林3.75mg、1.75mg～2.00mg、0.60mg～1.00mg這三種劑量的作用效果，結論是3.75mg的長效曲普瑞林在不增加Gn用量的情況下臨床妊娠率良好，OHSS發生率較低，是安全有效的降調節方法[6]。因此長效曲普瑞林的使用劑量應該根據患者的具體情況來決定。

1.2 短效曲普瑞林的應用

短效曲普瑞林也可應用于黃體期長方案，即從月經周期第21天開始皮下注射短效醋酸曲普瑞林0.1mg/d，連續注射14天，達到降調節標準后給予促性腺激素（Gn）進行促排卵。短效曲普瑞林劑量為0.1mg/支，但有些生殖中心甚至減量至0.025mg[7]。楊美瓊等[8]人隨機將250例患者分為兩組，A組自月經第21天開始皮下注射短效曲普瑞林，直到HGC日;B組開始同A組一樣，10天后減至0.05mg，直至HCG日。結果顯示減量方案可減少Gn的用量和用時，提高妊娠率。

1.3 長效與短效曲普瑞林對垂體降調節效果的比較

長效曲普瑞林是緩釋劑，每個周期只需要注射一次，不影響患者的正常生活。可一旦開始用藥，整個周期無法調整，劑量不合適就容易失敗。短效曲普瑞林需要連續注射14天，加大了患者的痛苦。但優點是能隨時調整治療方案。研究表明在達到降調節標準的情況下，長效曲普瑞林對垂體功能的抑制強度更大，會造成Gn用時用量增加，但二者對促排卵的結果無影響[9]。總而言之，長效與短效曲普瑞林在臨床實踐中各有利弊，需根據患者自身條件來選擇合適的治療方案。

2 醋酸曲普瑞林的誘導排卵作用

PCOS不孕癥患者在卵泡成熟時容易發生卵泡黃素化，需注射人絨膜促性腺激素（HCG）來誘發排卵，有文獻報道稱PCOS患者在促排卵過程中發生OHSS的原因與HCG的應用具有相關性[10]。PCOS不孕癥患者是OHSS的高危人群，因此在促排卵過程要慎重選擇藥品種類及劑量。醋酸曲普瑞林注射后會使機體內產生LH和FSH峰值，類似于自然周期，所以用來誘發排卵可提升排卵率。有研究表明，OHSS的發生主要是因為HCG降低了卵巢色素上皮衍生因子（PEDF）與血管內皮生長因子（ VEGF）比值。Miller等人[11]認為 GnRH-a可能通過刺激顆粒細胞分泌強有力的抗血管新生因子PEDF，抵消VEGF表達，減少OHSS的發生風險[12]。醋酸曲普瑞林誘導排卵的方案是在監測卵泡達到成熟標準時，經皮下注射一支短效醋酸曲普瑞林，并指導其同房。王麗等[13]人比較了HCG和醋酸曲普瑞林在PCOS不孕癥患者的促排卵治療中的使用效果。結論是二者效果相似，使用醋酸曲普瑞林可以預防OHSS。而張媛媛等人[14]發現使用曲普瑞林來誘導排卵的患者存在黃體功能不全的風險，這是曲普瑞林激發的LH峰持續作用時間較短的緣故。國外有報道采用GnRH-a進行誘發排卵造成流產率升高[15]。因此采用醋酸曲普瑞林來作為“扳機”藥物時應給予黃體支持以改善妊娠結局。

綜上所述，醋酸曲普瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑，可用于垂體降調節和誘導排卵。在PCOS不孕癥患者促排卵過程中進行垂體降調節可以提高妊娠率。在誘導排卵中應用醋酸曲普瑞林可以降低OHSS發生的概率，使得PCOS患者更為安全。醋酸曲普瑞林在治療PCOS不孕癥中應用的促排卵方案、藥物劑型劑量還需深入探討，以求給予PCOS不孕癥患者更好的治療。

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