銀屑病與HLA-DQ基因關聯性的Meta分析

陳菁菁，楊 帆，張 艷，范 星

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性自身免疫性疾病，以皮膚的厚層鱗屑性斑塊為特征。全世界范圍內的發病率約為2%。其發病原因十分復雜，受遺傳和環境因素影響。1972年Russell et al[1]首次報道了銀屑病的發病與HLA基因相關，經典的HLA可以分為Ⅰ類基因(主要包含A、B和C等基因)和Ⅱ類基因(主要包含DM、DO、DP、DQ和DR等基因)，隨后的研究發現，這兩類HLA基因中均包含與銀屑病發病存在關聯的基因。然而，關于HLA基因與銀屑病之間的關聯性定量分析的研究，除了HLA-A、HLA-B和HLA-C*06以外，很少有文章是對于銀屑病與HLA-DQ基因之間的分析。因此，為了明確銀屑病與HLA-DQ基因之間的關聯，并進一步了解不同種族、不同臨床類型和發病年齡的關聯，現對銀屑病與HLA-DQ基因進行Meta分析。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索系統檢索PubMed(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和ISI (http://apps.webofknowledge.com)1972年1月1日～2018年7月1日期間收錄的有關銀屑病與HLA Ⅱ類基因關聯性研究的相關SCI文獻。以‘psoriasis’ and “human leukocyte antigen” or “HLA” or “HL-A”為主題詞檢索。篩選過程是由兩名調查人員在相同的標準下進行的(圖1)。對于有爭議的文章，由第三名調查人員進行抉擇以決定是否將這些文章包括在內。所選研究的基本信息包括第一作者、發表年份、研究人群特征、人數、測試方法、HLA-DQ頻率等。

1.2 文獻篩選納入標準為：① 為病例對照研究；② 完整的原始數據文獻；③存在銀屑病與HLA-DQ類基因之間的關聯研究；④ 研究方法為血清學檢測和PCR檢測；⑤ 文獻為SCI論文。排除標準：① 綜述；② 再版文獻或者數據重復；③ 缺乏完整的數據；④ 摘要。

1.3 文獻質量評估本文的文獻質量評估方法采用Chalmers et al[2]的質量評估標準，本文所包含的16篇文獻[3-18]質量評估結果為：1篇文獻缺乏明確的銀屑病臨床診斷[10]；6篇對照組的選擇可能不具有代表性[3-8,12,14]；6篇沒有明確寫出比較的性別、發病年齡或家族史信息[4-8,13]。綜上所述，共有12篇文獻的總分≥6分，為高質量文獻，4篇文獻的總分<6分，為低質量文獻。

1.4 數據分析部分HLA-DQ基因為銀屑病的風險基因，部分為保護性基因，采用χ2檢驗的方法比較病例組和對照組中與銀屑病存在關聯的風險和保護性HLA-DQ基因頻率(α=0.05)。采用Q統計量檢驗和I2值統計量檢驗來檢驗異質性。對于Q統計量檢驗，P值>0.1為無異質性，P值<0.1則有異質性。對于I2檢驗，只要I2不大于50%，異質性都可以接受。采用漏斗圖和Cochrane偏倚風險圖來評估偏倚。采用Review Manager 5.3(http://ims.cochrane.org/revman)軟件對銀屑病與HLA Ⅱ類基因進行Meta分析，并且，根據異質性是否存在，選擇RE(random-effects)或FE(fixed-effects)模型進行統計學分析。對于統計學分析的χ2檢驗結果，將P<0.05記為與銀屑病存在關聯。根據OR值，將OR≥1.2的HLA基因記為與銀屑病存在關聯的風險基因，將0.8

2 結果

2.1 文獻篩選結果文獻的篩選結果見圖1。通過對3 106篇文獻的摘要和全文的閱讀，最終納入本研究的SCI文獻共16篇。樣本總量為6 075例(其中病例組2 944例)。這些銀屑病患者的臨床分型分為未分類的銀屑病、尋常型銀屑病、關節病型銀屑病和單純皮膚型銀屑病四類。并且，在這16篇文獻中，報道了51個HLA-DQ基因與銀屑病存在關聯。

圖1 文獻篩選流程

2.2 銀屑病存在關聯的HLA-DQ基因經過分析，得到了23個與銀屑病存在關聯的HLA-DQ基因，28個與銀屑病不存在關聯，其中，11個HLA-DQ基因為銀屑病的風險基因，12個HLA-DQ基因為銀屑病的保護性基因(表1)，并且，有7個基因(HLA-DQB1*0504，-DQB1*0402，-DQA1*0301，-DQA1*0103，-DQB1*0501，-DQB1*0502和-DQB1*03032)與此前的文獻報道存在不一致性。

在11個風險基因中，HLA-DQw3、-DQB1*03032、-DQA1*02和-DQ8與銀屑病存在強關聯，HLA-DQB1*0303、-DQB1*0201、-DQB1*0502、-DQB1*02、-DQA1*0104和-DQA1*0201與銀屑病存在中等強度關聯，HLA-DQB1*0501與銀屑病存在弱關聯。在12個保護基因中，HLA-DQB1*0504、-DQA1*01和-DQB1*0402與銀屑病存在強關聯，HLA-DQA1*03、-DQA1*0102、-DQA1*0501、-DQA1*0301和-DQB1*06與銀屑病存在中等強度關聯，HLA-DQA1*0103、-DQB1*03、-DQB1*0602和-DQB1*0301與銀屑病存在弱關聯。

表1 與銀屑病存在關聯的HLA-DQ關聯基因

X：黃種人；C：白種人；灰色標注部分是表現為銀屑病的保護性HLA基因

2.3 種族銀屑病患者的種族不同，與銀屑病發病相關的HLA-DQ基因也會存在差異，分析得到23個與銀屑病存在關聯的基因中(表1)，在11個風險基因中，HLA-DQB1*0501、-DQB1*0303、-DQB1*0201、-DQB1*02和-DQA1*0201為兩族共同的風險基因，HLA-DQB1*0502、-DQw3、-DQB1*03032和-DQ8為白種人的風險基因，HLA-DQA1*0104和-DQA1*02為黃種人的風險基因。在12個保護性基因中，HLA-DQB1*0504、-DQA1*0501、-DQB1*06、-DQA1*0103、-DQB1*03和-DQB1*0301為兩族共同的保護性基因，HLA-DQA1*0102和-DQB1*0602為白種人的保護性基因，HLA-DQA1*01、-DQB1*0402、-DQA1*03和-DQA1*0301為黃種人的保護性基因。

2.4 臨床類型臨床上，銀屑病可分為尋常型銀屑病、關節病型銀屑病、膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病、點滴型銀屑病等，并且，根據臨床分型的不同，與其存在關聯的HLA-DQ基因也不同。

對于未明確分型的銀屑病，HLA-DQA1*01、-DQA1*03、-DQB1*03、-DQB1*06為黃種人的保護性基因，HLA-DQA1*02、-DQB1*02為黃種人的風險基因，HLA-DQA1*0201、-DQB1*0303和-DQw3則為白種人的風險基因。

對于尋常型銀屑病，HLA-DQA1*0103、-DQA1*0501和DQB1*0301為兩族共同的保護性基因，HLA-DQA1*0201、-DQB1*0201和- DQB1*0303為兩族共同的風險基因，HLA-DQA1*0104為黃種人的風險基因，HLA-DQ8、-DQB1*02和-DQB1*03032為白種人的風險基因。HLA-DQB1*06為白種人的保護性基因。

對于關節病型銀屑病，HLA-DQB1*0301、-DQB1*06和-DQB1*0602為白種人的保護性基因，HLA-DQB1*0303、-DQB1*0501、-DQB1*0502為白種人的風險基因。

對于單純皮膚銀屑病，僅發現HLA-DQB1*0303為白種人的風險基因。

2.5 發病年齡、性別和家族史有研究表明，銀屑病的易感基因的分布與銀屑病的發病年齡、性別和家族史均存在關聯。對于未明確分型的銀屑病，HLA-DQA1*02為30歲以下黃種人男性患者的風險基因，HLA-DQB1*02為30歲以下黃種人患者的風險基因，然而，與同年齡段女性患者比較，則又為男性患者的保護性基因，HLA-DQA1*0201和-DQB1*0303 為30歲以下白種人患者的風險基因。對于尋常型銀屑病，HLA-DQA1*0102為30歲以下白種人患者的保護性基因，HLA-DQA1*0104為40歲以下的黃種人患者的風險基因，HLA-DQB1*0303為30歲以下白種人患者的風險基，HLA-DQB1*0301為40歲以上黃種人患者的保護性基因，而HLA-DQB1*0501則為其保護性基因，HLA-DQA1*0201和HLA-DQB1*0201為30歲以下白種人和40歲以下黃種人患者的風險基因，此外，HLA-DQA1*0301為具有家族史的黃種人患者的保護性基因，HLA-DQB1*0402則為無家族史的黃種人患者的保護性基因。

2.6 敏感性分析對于本次Meta分析，采用亞組分析和排除法來處理異質性，從而降低敏感度，使得到的結果更加的穩定。以I2≤50%，且P≥0.1為存在的異質性在可以接受的范圍內。經過分析，HLA-DQB1*03、-DQB1*0301、-DQB1*0303和-DQB1*0602存在明顯的異質性，因此，采用亞組分析(即分為黃種人和白種人兩組)和排除個別文獻的方法來降低敏感度(表2)。

3 討論

銀屑病是一種慢性自身免疫性疾病，發病原因非常復雜，至今仍不十分清楚，其發病主要受遺傳因素和環境因素影響。一系列對銀屑病的遺傳方面的研究表明，HLA類基因在銀屑病的發病過程中作為風險基因或保護性基因在其發病中起到重要作用。經過分析，筆者得到了11個HLA-DQ基因為銀屑病的風險基因，12個HLA -DQ基因為銀屑病的保護性基因，且其中有7個基因(HLA-DQA1*0103、-DQA1*0301、-DQB1*03032、-DQB1*0402、-DQB1*0501、-DQB1*0502和-DQB1*0504)與此前的文獻[5-8，13-15]報道存在不一致性，其他的基因則與此前的文獻[5-8，10-12，14-18]報道相一致。

表2 存在異質性基因的敏感度分析

X：黃種人；C：白種人

樣本量的大小對于能否發現銀屑病的關聯基因也存在著重要影響。HLA-DQA1*0103在中國人群[18]和芬蘭人群[8]中均表現為與尋常型銀屑病不存在關聯，HLA-DQB1*0501在黃種人[13，18]和白種人[6-8]中均未表現出與銀屑病存在關聯，HLA-DQB1*0504在中國[18]、芬蘭[8]和歐洲人群[6]中均未表現出與銀屑病存在關聯，然而，將所有人群的病例組和對照組合并后，則分別表現為銀屑病患者的保護性基因(P=0.69，I2=0%；P=0.03)、風險基因(P=0.52，I2= 0%；P=5×10-4)和保護性基因(P=0.88，I2=0%；P=0.04)。

此外，由于人群種族、臨床類型和納入標準的不同，銀屑病的關聯基因也會存在差異。HLA-DQB1*0502在黃種人[13 ,18]和白種人[6-8]中均未表現出與銀屑病存在關聯，由于種族和臨床類型的不同，與銀屑病存在關聯的基因也不相同，將所有的關節病型銀屑病合并后，則表現為關節病型銀屑病的風險基因(P = 0.95，I2= 0%；P=0.003)。并且，可能是由于納入的標準改變，HLA-DQA1*0301和-DQB1*0402分別是中國銀屑病患者[18]中具有家族史的和不具有家族史患者保護性基因，HLA-DQB1*03032是芬蘭銀屑病患者[8]的風險基因，這兩個基因在此前的文獻中并未有報道與銀屑病存在關聯。

總之，共納入的16篇文獻報道了51個與銀屑病存在關聯的HLA-DQ基因，經過Meta分析，共有23個HLA-DQ基因與銀屑病存在關聯，28個HLA-DQ基因與銀屑病不存在關聯。然而，由于納入的16篇文獻中，對于銀屑病的研究，由于樣本量、臨床類型、種族、地域和發病年齡等不同，HLA基因的分布也會存在差異，并且有部分HLA-DQ基因之間可能存在連鎖不平衡，本研究結果也存在一定的限制或錯誤，因此，為了分析結果的準確性，增加樣本量和統一樣本納入標準，更進一步的研究是必須的。