酒精性脂肪肝病理學(xué)研究進(jìn)展

李毓 李玉梅

【摘 要】 脂肪肝是近年來(lái)逐漸被人們認(rèn)識(shí)的一種慢性肝臟疾病。其病因主要與酒精、藥物和（或）各種化學(xué)因素以及與高熱量飲食、肥胖代謝異常等環(huán)境因素有關(guān)。目前，脂肪肝大致可分為酒精性脂肪肝（alcoholicfattyliverdisease，AFLD）和非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）或兩者并存。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代化生活方式的轉(zhuǎn)變，酒精和（或）代謝因素誘導(dǎo)的肝病以及相關(guān)性疾病在迅速增加?；诖?，本文主要對(duì)酒精性脂肪肝病理學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行分析探討。

【關(guān)鍵詞】 酒精性脂肪肝;病理學(xué);研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】 R181.3+2? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2019）12-287-01

1 前言

酒精性脂肪肝是指長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致的肝臟病變。目前正常成年男性的無(wú)害酒精攝入量為每日<40g，女性為每日<20～30g。流行病學(xué)研究表明，成年男性每日飲用40度酒精100～200mL，女性每日飲用40度酒精50～100mL，10～12年即可出現(xiàn)酒精性肝炎。大量或一次性過(guò)量飲酒，可直接導(dǎo)致急性酒精中毒并嚴(yán)重?fù)p害肝臟、腎臟、大腦等人體重要器官。因此，有人將酒精稱為慢性肝毒素。在長(zhǎng)期過(guò)量飲酒的人群中，酒精性脂肪肝者約占90%～100%，酒精性肝炎者為10%～35%，最終發(fā)展為酒精性肝硬化者8%～20%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在西方國(guó)家的普通人群中，肝臟疾病與飲酒有關(guān)者約占50%。在美國(guó)因過(guò)度飲酒導(dǎo)致的肝硬化而致死者約占44%。

2 酒精性脂肪肝的病理學(xué)機(jī)制

肝臟是人體的重要解毒器官， 酒精的代謝過(guò)程主要在肝臟中進(jìn)行。長(zhǎng)期大量攝入酒精性飲品， 使肝臟超過(guò)正常生理代謝的解毒能力， 導(dǎo)致機(jī)體許多重要生理、生化以及代謝失衡， 嚴(yán)重?fù)p傷肝細(xì)胞， 導(dǎo)致酒精性肝臟疾病。酒精性脂肪肝的組織學(xué)和病理學(xué)特征復(fù)雜、多樣，包括脂肪變性、脂肪性肝炎和纖維化/肝硬化三個(gè)主要的特征性的病理學(xué)過(guò)程。脂肪變性和脂肪性肝炎是早期脂肪肝的特征性病理變化，而纖維化/肝硬化則是晚期脂肪肝的主要病理學(xué)特征。事實(shí)上，酒精性脂肪肝的所有微觀組織病理學(xué)改變都與長(zhǎng)期的酒精攝入有關(guān)。慢性的乙醇損害可導(dǎo)致多種類型肝臟組織病理上的改變，包括脂肪變性、肝細(xì)胞腫脹壞死、肝細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肝靜脈硬化、滑面內(nèi)織網(wǎng)的增殖以及線粒體的畸變等。盡管早期酒精性脂肪肝也出現(xiàn)其他的組織病理學(xué)改變，諸如脂肪變性、肝細(xì)胞腫脹壞死、凋亡、中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)等，但Mallory小體以及進(jìn)展性的肝硬化仍然是人類早期酒精性脂肪肝的特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)。但這些特征性的病理變化卻很少在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)。以往認(rèn)為，人類酒精性脂肪肝中，乙醇的作用是必不可少的。但現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為乙醇不是唯一引起肝損害的因素，其它作用于脂肪肝病理過(guò)程的因素，同樣值得重視。

2.1 肝脂肪變性

酒精性脂肪肝的組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為脂肪變性;而肝脂肪變性和脂肪浸潤(rùn)與脂代謝紊亂，如脂肪酸氧化率下降、甘油三脂的合成增加、脂肪輸出減少以及肝外脂肪動(dòng)員等密切相關(guān)。肝脂肪浸潤(rùn)可分為大泡（每個(gè)肝細(xì)胞形成一個(gè)大的脂滴）和小泡（每個(gè)肝細(xì)胞形成幾個(gè)小的脂滴）樣浸潤(rùn)。小泡樣脂肪變性和酒精泡沫樣脂肪變性屬同一病理過(guò)程，大量微小脂滴（小于1 m）將肝細(xì)胞的細(xì)胞核包裹在中央。肝臟脂肪的沉積具有多樣性和沉積區(qū)域的不一致性，主要聚集在肝靜脈以及門靜脈、肝小葉靜脈區(qū)及其周圍。目前發(fā)現(xiàn)，脂肪變性是脂肪肝的早期改變，當(dāng)去除乙醇影響因素后，脂肪變性可恢復(fù)正常。但也有研究表明，在脂肪出現(xiàn)異常變化過(guò)程中發(fā)生的代謝紊亂可使肝細(xì)胞遭受進(jìn)一步損害。肝臟沉積的脂肪越多，肝細(xì)胞遭受損害的易感性就越高。而乙醇誘導(dǎo)的脂肪肝，極易受氧化應(yīng)激以及內(nèi)毒素、炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)，而進(jìn)一步加重肝臟病理性損傷。

2.2 酒精性脂肪性肝炎（ASH）

持續(xù)性的乙醇攝入容易導(dǎo)致以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的脂肪性肝炎。肝實(shí)質(zhì)中性粒細(xì)胞的存在量可以作為肝組織病理學(xué)變化的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在酒精性脂肪肝中，肝組織的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是有意義的病理學(xué)改變。即使影響脂肪沉積的因素去除后，酒精性脂肪性肝炎也很少（小于10%）能恢復(fù)為正常的肝臟病理學(xué)結(jié)構(gòu)。酒精性脂肪性肝炎易進(jìn)展為肝臟纖維化，肝硬化的發(fā)生（50%）也占相當(dāng)一部分。此外，在酒精性脂肪性肝炎中，肝臟相關(guān)性疾病的發(fā)生率和死亡率明顯上升，提示在這個(gè)病理性階段應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)亟o予干預(yù)，以延緩疾病進(jìn)展為肝硬化及臨床肝病發(fā)展的速度。人類酒精性脂肪性肝炎的形態(tài)學(xué)類型包括單核細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞變性、氣球樣變、腫脹壞死等，在嚙齒類大鼠也具有同樣的病理學(xué)變化。此外，凋亡也是酒精性脂肪性肝炎的病理學(xué)標(biāo)志。肝臟脂肪的異常蓄積被認(rèn)為是炎癥進(jìn)展的必要條件，因?yàn)榫凭灾靖胃状嬖诟鞣N誘發(fā)炎癥的因素[15]。此外，在酒精性脂肪肝動(dòng)物模型中，大量攝入富含未吸收的脂肪酸及增加鐵負(fù)荷誘發(fā)的氧化應(yīng)激可加重炎癥反應(yīng)。有研究表明更多的炎癥反應(yīng)發(fā)生在雌性大鼠中，推測(cè)這與雌激素的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。在嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)大量飲酒可增加肝臟免疫應(yīng)答的反應(yīng)性。

2.3 肝纖維化與肝硬化 大約15%酒精性肝炎患者進(jìn)展出現(xiàn)肝硬化和肝癌。肝臟靜脈區(qū)域的纖維化在脂肪肝纖維化進(jìn)程中被認(rèn)為是不可逆的第一步，并最終導(dǎo)致肝硬化。脂肪肝纖維化進(jìn)程的特點(diǎn)是星形細(xì)胞（HSCs）的增殖并轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞。盡管有研究表明幾類分子在脂肪肝纖維化進(jìn)程中起到了作用 ， 但是酒精性脂肪肝炎癥損傷和纖維化進(jìn)展的具體發(fā)病機(jī)理仍未詳細(xì)闡明 ， 需進(jìn)一步研究 。

3 結(jié)語(yǔ)

酒精性脂肪肝發(fā)病的確切機(jī)制、酒精性脂肪肝的病理學(xué)過(guò)程，以及其轉(zhuǎn)歸、預(yù)后、治療策略等問(wèn)題近來(lái)在國(guó)際上引起廣泛的興趣。相信在不久的將來(lái)，隨著大規(guī)模前瞻性研究的實(shí)施以及基礎(chǔ)與臨床研究的發(fā)展，將最終闡明酒精性脂肪肝的具體發(fā)病機(jī)制及詳細(xì)病理學(xué)進(jìn)程，而這同時(shí)也將會(huì)極大地推動(dòng)臨床診療方面相關(guān)問(wèn)題的解決。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498.

[2] 劉蒙，顏紅梅，高鑫，等.非酒精性脂肪性肝病患者中肝酶與代謝綜合征的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（4）：253-255.