不同危重程度的膿毒血癥患者血清甲狀腺激素水平的變化與預后的關系

賈曉煒，王佳興，段 鯤

膿毒癥是由嚴重感染引起的全身性炎性反應綜合征。它是重癥監護病房死亡的主要原因，病死率達到30%～70%[1]。膿毒血癥的主要機制可能涉及全身炎性網絡效應[2]，包括膿毒血癥在內的嚴重疾病通常伴隨著激素水平或功能的改變，例如，復雜功能障礙、血液功能障礙、血液凝固和抗凝血功能障礙、組織損傷等。甲狀腺激素、胰島素、腎上腺激素與膿毒血癥的病死率相關[3]。低T3綜合征表現為血清總T3(TT3)，游離T3(FT3)和總甲狀腺素(TT4)，正常或低游離T4(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)降低；沒有伴隨甲狀腺疾病的血清甲狀腺激素水平的變化也稱為非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)。膿毒癥中的低T3綜合征是由急性嚴重炎性反應引起，這可能損害下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能[4]。隨著膿毒血癥的進展，血清TT4和FT4水平可能顯著下降[5]。目前關于膿毒血癥患者的甲狀腺激素水平變化及患者預后的研究樣本較小，本研究旨在探討ICU膿毒血癥患者甲狀腺激素水平動態變化與患者預后的關系，為ICU膿毒血癥患者的臨床監測提供新的理論依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2015-01至2017-08解放軍總醫院第八醫學中心收治的膿毒血癥患者，符合2001年歐洲危重病醫學會、美國胸科學會、美國危重病醫學會、美國外科感染學會、美國胸科醫師協會聯席國際會議關于全身性感染定義并制定的標準[6]。根據患者的病情分為輕度膿毒血癥組、嚴重膿毒血癥組及膿毒血癥休克組。排除標準：甲狀腺功能缺陷；甲狀腺功能亢進、下丘腦垂體疾病、心源性休克、合并惡性腫瘤或自身免疫疾病的患者；近1周內使用糖皮質激素、免疫抑制藥或者是甲狀腺代謝藥物；精神錯亂者、妊娠期或哺乳期患者；原發性甲狀腺疾病、風濕免疫性疾病，惡性腫瘤、血液系統疾病患者；有3個月以上服用對甲狀腺功能有影響的藥物，如β受體阻滯藥等。

根據APACHEⅡ評分標準，將所有病例組中患者按照評分高低進行進一步分為輕度膿毒血癥組(9～14分)、嚴重膿毒血癥(15～20分)、膿毒血癥休克組(>21分)；危重組患者72例，其中男49例，女23例，年齡42～91歲，平均(58.4±4.6)歲，嚴重膿毒血癥患者62例，其中男37例，女25例，年齡45～82歲，平均(57.5±6.8)歲；膿毒血癥休克組患者38例，其中男21例，女17例，年齡44～92歲，平均(58.7±5.5)歲；病例組中根據患者入ICU 28 d以內生存情況分為生存組和死亡組，生存組114例，其中男61例，女53例，年齡45～73歲，平均(58.8±6.3)歲，死亡組58例，其中男32例，女26例，年齡54～82歲，(63.4±8.5)歲。

1.2 方法 受試者在入院的24 h、4 d、10 d抽取空腹肘靜脈血3 ml，以3000 r/min轉速離心10 min，分離血清后置于-20 ℃冰箱保存至待用。甲狀腺激素檢測指標主要包括T3、T4、FT3、FT4、TSH。所有樣品用同一品牌試劑盒完成，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，甲狀腺激素的水平正常值參考范圍為：T31.34～2.73 nmol/L，T458.1～140 nmol/L，FT411.5～22.7 pmol/L，TSH 0.35～5.5 μIU/L，FT33.5～6.5 pmol/L。所有受試者均由專門護理人員在入院24 h內進行急性生理及慢性健康狀況評分(APACHEⅡ評分)。血清中降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平用熒光酶聯免疫試劑盒(上海生工生物工程股份有限公司PCT試劑盒)分析；血清C-反應蛋白(C-Reactive protein, CRP)水平用熒光酶聯免疫試劑盒(上海康朗生物科技有限公司CRP裝試劑盒)檢測。

2 結 果

2.1 危重程度不同的膿毒血癥患者血清甲狀腺激素水平變化 三個膿毒癥組患者與對照組在T3、T4、FT3、FT4、TSH、PCT和CRP水平都存在統計學差異(P<0.05)；與輕度膿毒血癥組比較，膿毒血癥休克組在T3、T4、FT3、FT4、TSH、PCT和CRP水平存在統計學差異(P<0.05)，而嚴重膿毒血癥組無統計學差異(P>0.05)。與嚴重膿毒血癥組比較，膿毒血癥休克組在FT3、FT4、PCT水平存在統計學差異(P<0.05)；隨著入院時間的延長，膿毒血癥休克組、嚴重膿毒血癥組、輕度膿毒血癥組三組激素水平出現增高的趨勢，PCT和CRP水平呈下降趨勢；其中膿毒血癥休克組的T3、T4、FT3、FT4、TSH等指標在四組中最低。與入院24 h比較，入院4 d T3、T4、TSH、FT3、FT4、PCT和CRP均無統計學差異(P>0.05)；而入院10 d T3、T4、FT3、FT4、PCT和CRP均有統計學差異(P<0.05)；與入院4 d比較，入院10 d T3、T4、FT3、FT4、CRP均有統計學差異(P<0.05，表1)。

分組例數24 h4 d10 d膿毒血癥組休克組38 T3(nmol/L)0.66±0.13①②0.73±0.12①②0.78±0.13①②④⑤ T4(nmol/L)63.15±10.07①②66.34±8.78①②67.16±11.23①②④⑤ FT3(pmol/L)1.17±0.43①②③1.31±0.31①②③1.42±0.11①②③④⑤ FT4(pmol/L)7.21±3.88①②③7.68±2.12①②③8.12±1.07①②③④⑤ TSH(μU/ml)1.18±0.32①②1.32±0.32①②1.43±0.43①②⑤ PCT(μg/L)12.74±7.74①②③11.91±6.93①②③10.82±7.21①②③④⑤ CRP(mg/L)85.56±43.45①②79.84±39.56①②72.42±37.63①②④⑤嚴重膿毒血癥組62 T3(nmol/L)0.78±0.21①0.82±0.33①0.99±0.26①④⑤ T4(nmol/L)70.11±8.98①72.37±12.13①75.23±9.68①④⑤ FT3(pmol/L)2.67±0.38①2.78±0.43①2.94±0.68①④⑤ FT4(pmol/L)10.67±2.07①11.31±3.13①11.98±1.25①④⑤ TSH(μU/ml)1.42±0.67①1.67±0.24①1.88±0.27①④⑤ PCT(μg/L)5.62±3.12①5.26±3.56①4.98±3.12①④⑤ CRP(mg/L)82.76±34.14①76.84±32.58①70.68±34.42①④⑤輕度膿毒血癥組72 T3(nmol/L)1.37±0.61①1.41±0.66①1.52±0.34①④⑤ T4(nmol/L)89.45±7.32①91.02±8.98①94.36±12.18①④⑤ FT3(pmol/L)2.98±0.67①3.16±0.54①3.43±1.01①④⑤ FT4(pmol/L)11.87±3.67①12.36±2.76①12.89±1.31①④⑤ TSH(μU/ml)1.56±0.17①1.78±0.22①1.82±0.65①④⑤ PCT(μg/L)1.57±0.63①1.51±0.65①1.32±0.72①④ CRP(mg/L)80.67±32.34①74.92±31.83①68.45±30.56①④⑤對照組73 T3(nmol/L)1.56±0.321.56±0.471.56±0.32 T4(nmol/L)98.07±8.6796.37±10.7599.38±10.06 FT3(pmol/L)3.34±0.893.54±0.233.68±0.98 FT4(pmol/L)14.43±2.1714.01±1.6714.32±1.32 TSH(μU/ml)1.37±0.221.41±0.561.66±0.33 PCT(μg/L)0.15±0.100.13±0.090.16±0.18 CRP(mg/L)10.32±6.8510.48±6.679.92±6.14

注：與對照組比較，①P<0.05；與輕度膿毒血癥組比較，②P<0.05；與嚴重膿毒血癥組比較，③P<0.05；與24 h比較，④P<0.05；與4 d比較，⑤P<0.05

2.2 死亡組與生存組甲狀腺激素水平及APACHE Ⅱ評分比較 生存組T3、T4、FT3、FT4、TSH水平均高于死亡組(P<0.05)，生存組PCT 和CRP水平低于死亡組，差異均有統計學意義(P<0.05)。與入院24 h比較，入院4 d兩組所有指標均無統計學差異(P>0.05)，而入院10 d兩組T3、T4、FT3、FT4、TSH、PCT、CRP和APACHEⅡ評分均有統計學差異(P<0.05)；與入院4 d比較，入院10 d兩組T3、T4、FT3、FT4、TSH、PCT、CRP和APACHEⅡ評分均有統計學差異(P<0.05，表2)。

分組例數24 h4 d10 d生存組114 T3(nmol/L)0.94±0.320.99±0.371.78±0.63②③ T4(nmol/L)74.24±8.7976.58±9.9694.18±8.78②③ FT3(pmol/L)2.27±0.492.42±0.433.98±0.54②③ FT4(pmol/L)9.92±2.5410.45±2.6713.82±1.12②③ TSH(μU/ml)1.39±0.391.59±0.261.83±0.58②③ PCT(μg/L)6.64±3.836.23±3.711.87±0.84②③ CRP(mg/L)83.33±36.6481.53±34.6678.42±32.76②③ APACHEⅡ評分31.23±4.4628.46±5.4624.26±4.21②③死亡組58 T3(nmol/L)0.91±0.36①0.90±0.18①0.88±0.26①②③ T4(nmol/L)73.92±8.9.43①70.62±7.89①67.34±6.25①②③ FT3(pmol/L)2.12±0.65①1.84±0.56①1.27±0.87①②③ FT4(pmol/L)9.88±2.64①8.74±1.35①7.56±1.28①②③ TSH(μU/ml)1.31±0.42①1.28±0.58①1.56±0.67①②③ PCT(μg/L)7.87±3.94①4.25±2.45①4.06±1.14①②③ CRP(mg/L)126.42±52.76①120.43±48.42①103.42±46.78①②③ APACHEⅡ評分31.35±4.56①32.18±6.54①34.78±6.23①②③

注：與生存組比較，①P<0.05；與24 h比較，②P<0.05；與4 d比較，③P<0.05

2.3 甲狀腺激素水平與APACHEⅡ評分相關性分析 APACHEⅡ評分與T3、T4、FT3、FT4、TSH水平呈弱的負相關，APACHEⅡ評分與PCT和CRP水平呈現正相關(表3)。

表3 入院10 d膿毒癥患者APACHEⅡ評分與甲狀腺激素的相關性

3 討 論

ICU內膿毒血癥患者具有病情發展迅速、病情差異性大、患者病死率非常高和臨床預后結局差等特點[7]，因此，如何通過疾病的早期預測判斷，實施有目標性的預防策略，對防止病情惡化、降低患者醫藥費支出、成功搶救重癥患者至關重要[8]。越來越多的研究表明，許多非甲狀腺疾病重癥會影響甲狀腺功能，造成血清甲狀腺激素水平紊亂，但是不同甲狀腺激素指標的下降或升高在不同重癥患者中有所不同[9]。在本研究中，膿毒血癥患者與對照組相比，其T3、T4、FT3、FT4、TSH水平都要顯著偏低。

Yildizdas等[10]報道，血清T3的水平與膿毒血癥性休克的病死率相關，他們報道21例小兒膿毒性休克患者在重癥監護病房的血漿TT3、FT3、TT4和FT4水平顯著低于非感染性休克患者和健康兒童。此外，15名死于膿毒血癥的患者甲狀腺激素水平顯著低于幸存者[11]。對20例成人感染性休克的研究顯示出相似的結果[12]。初步調查結果還表明，血清T3水平與膿毒性休克患者的病死率呈負相關[13]。血清FT3和FT4水平較低的患者通常具有較高的急性生理學和慢性健康評估(APACHE)Ⅱ評分和較差的預后[14]。此外，外源性T3補充劑可降低膿毒癥患者的病死率[15]。

對于重癥患者感染后，甲狀腺激素的水平降低是機體的一種適應性反應，尤其是重危患者，具有高度生物活性的下降可進一步減少機體耗氧量，使其維持最低的代謝率，使機體免于過度消耗，保證能量儲備，因此可視為機體的一種暫時的、可逆的、有益的保護機制，有利于病情的緩解[16]。

本研究中，輕度膿毒血癥患者中T3水平要顯著低于正常生理狀態對照組[(0.88±0.27)nmol/Lvs(1.56±0.41)nmol/L]，并且在不同危重組中T3的水平也存在明顯差異，危重程度越強的患者T3的水平越低，并且T3的水平在存活組中顯著要高于死亡組[(1.78±0.63)nmol/Lvs(0.88±0.26)nmol/L]，這與前人的研究結果基本一致[17]。另有研究表明，在感染應激狀態下，機體內的T4內環脫碘酶被激活，所以T4向T3活化途徑會受到抑制，轉變為反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)的非活化途徑，使得T3減少、rT3增加，血中高水平的無生物活性rT3會反饋抑制T3，導致T3水平進一步降低[18]。

在本研究中，我們將膿毒血癥患者根據APACHEⅡ評分進行了劃分區組，對甲狀腺激素水平在不同分組和不同時間點進行了詳細的分析比較。結果表明，與對照組相比，危重組的T3、T4、FT3、FT4、TSH水平要明顯偏低，APACHEⅡ評分則明顯偏高，T3、T4、FT3、FT4、TSH水平的總體趨勢是膿毒血癥休克組<嚴重膿毒血組<輕度膿毒血組，隨著入住ICU時間的延長，T3、T4、FT3、FT4、TSH水平呈現增高的趨勢。相關性分析表明，T3、T4、FT3、FT4、TSH水平與APACHE Ⅱ評分呈現負相關性，這與前人的結果基本一致[19]。本研究沒有特別評估機械通氣，但確實證實了T3、T4、FT3、FT4、TSH水平呈弱的負相關，APACHEⅡ評分與PCT和CRP水平呈現正相關。同樣，Plikat等[20]表明，低水平的FT3與ICU的長期輸血和病死率增高有關；此外，長期患病期間FT4和FT3的綜合減少可能代表了一種適應不良的過程，而不僅僅是身體的保護機制[20]。

PCT是最近用于監測感染的指標，主要由甲狀腺和肺組織分泌，在非感染疾病中血清檢測水平極低，是主要的感染標志物，而CRP是炎性反應的重要指標，本研究也發現他們在膿毒血癥患者中發病越嚴重的患者CRP和PCT水平越高。APACHE Ⅱ評分結果相互驗證。

綜上所述，ICU重癥患者血清甲狀腺激素水平與正常生理狀態相比都顯著下降，血清甲狀腺激素水平高低與患者的危重程度有關，并且下降程度與患者預后具有相關性，因此，臨床上應該注意甲狀腺激素水平的動態變化和下降程度，這對于及時糾正治療，改善患者臨床預后都有很好的指導作用。