原發性乳腺癌前哨淋巴結轉移影響因素及臨床假陰性分析的探討

張 杰，宋耀國，史麗民，劉漢成，胡晨陽，武廣海，康淑娟，胡大為

(承德市承德醫學院附屬醫院乳腺外科，河北 承德 067000)

全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌[1]，50萬死于乳腺癌[2]。乳腺癌改良根治術是乳腺癌手術的常規方法。早期乳腺癌腋窩轉移率極低，T1a和T1b期轉移率僅為3%和7%左右[3]。如果對所有此類患者都進行腋窩淋巴結清掃術(Axillary lymph node dissection, ALND)，將只會使一小部分受益[4]，因此，近年來乳腺癌前哨淋巴結活檢在臨床得到廣泛應用[5]。對于早期乳腺癌，應進行前哨淋巴結活檢術(Sentinel lymph node biopsy, SLNB)，以此對患者是否進行腋清及保留乳房進行評估[6]。前哨淋巴結(Sentinel lymph Node, SLN)是指局部淋巴結中最先接受淋巴結引流的淋巴結，也是最先接受腫瘤轉移的淋巴結[7]。從臨床方面來說，前哨淋巴結是某器官的某一具體部位出現腫瘤后發生淋巴結轉移的第一站區域淋巴結[8]。從理論上來說，前哨淋巴結未發生轉移，則該區域其他淋巴結發生轉移的幾率非常小[9]。前哨淋巴結活檢能夠降低腋窩淋巴結清掃后遺癥的發生率[10]。本課題探討年齡、腫瘤直徑及腫瘤所在象限對乳腺癌前哨淋巴結轉移的影響，并結合術后病理所示腋窩淋巴結轉移情況，從而進一步明確前哨淋巴結活檢術選擇適應癥，及前哨淋巴結轉移情況對是否進行腋窩清掃的指導意義。為廣大學者對SLNB的臨床指導意義達成共識提供部分臨床研究依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月至2017年10月期間在承德醫學院附屬醫院乳腺外科(承德市乳腺疾病研究所)住院患者200例，其中平均年齡(54.06±18.31)歲，已婚174人、未婚36人，腫瘤0期74人、I期61人、II期65人，高血壓32人，糖尿病12人，冠心病15人，術前影像均未提示存在淋巴結腫大。納入標準為經術前粗針活檢確診為原發性乳腺癌，且無嚴重器質性病變，能夠耐受全麻手術患者。排除標準：①III期及III期以上乳腺癌患者；②合并嚴重器質性病變，如COPD、心衰、心梗等不能耐受全麻手術患者；③腫瘤直徑超過5 cm患者；④術中SLNB失敗患者。所有患者或家屬均簽署知情同意書，本研究已通過承德醫學院附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

熒光法(吲哚菁綠)及染色法(亞甲藍)聯合行SLNB。患者取平臥位，全麻達成后，應用吲哚菁綠(丹東醫創藥業有限責任公司，規格為5 mg/mL)1 mL，取患側乳腺乳暈周圍3、6、9、12點四個位點及腫瘤上方1個點行皮內注射；同時應用1∶1稀釋亞甲藍(濟川藥業股份有限公司生產，規格10 mL：0.1 g)1 mL，于吲哚菁綠5個注射點旁注射；輕揉注射區域8～10 min以促進吲哚菁綠及亞甲藍溶液擴散；采用熒光成像儀(MDM，I型脈管系統成像儀，明德生物醫藥技術公司)紅外線探頭照射胸大肌外側緣及乳腺外側緣，大致定位顯影淋巴管，切開皮膚，并游離皮下組織至腋窩部位，充分暴露腋窩脂肪組織，尋找藍染及紅外顯影的淋巴管，沿顯影淋巴管上下尋找淋巴結，即為SLN，并完整切除取出。如若注射示蹤劑后30 min內兩種方法都未探查到SLN，為SLNB失敗，停止探查，進行腋窩清掃，該患者不納入統計。術中獲取SLN后即刻采用冰凍病理技術判定是否轉移，且無論冰凍病理結果呈現陽性或陰性，均行腋窩淋巴結清掃術。術后SLN需再次行石蠟病理檢測進一步確認，術后腋窩淋巴結應用石蠟病理技術處理。

1.3 統計方法

本研究采用SPSS 17.0進行統計，采用χ2檢驗、單因素分析和多因素Logistic逐步回歸分析，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 前哨淋巴結活檢術結果

術中SLNB及術后SLNB結果如表1所示。術中冰凍病理結果顯示SLNB(+)有122例(61.0%)、術中SLNB(-)有78例(39.0%)，術后石蠟病理結果顯示SLNB(+)有129例(64.5%)、術后SLNB(-)有71例(35.5%)。術中術后兩種檢測方法的結果差異無統計學意義(χ2=0.524，P=0.469)。

表1 術中SLNB及術后SLNB結果 (例，%)

2.2 單因素分析乳腺癌前哨淋巴結轉移的影響因素

不同年齡(χ2=26.292，P<0.001)、絕經狀態(χ2=32.966，P<0.001)、腫瘤直徑(χ2=7.770，P=0.021)與患者SLNB陽性分布存在統計學關聯。SLNB陽性率與腫瘤所在象限無相關性(χ2=3.556，P=0.341)。見表2。

2.3 多因素分析乳腺癌前哨淋巴結轉移的影響因素

采用Logistic逐步回歸分析，以術后SLNB(+)與術后SLNB(-)為二分類應變量，將上述單因素分析后有意義的自變量(年齡、絕經狀態、腫瘤直徑)進行賦值。經Logistic回歸分析顯示絕經狀態和腫瘤直徑是影響乳腺癌前哨淋巴結轉移的獨立因素(P<0.05)，說明更年期患者、腫瘤直徑越大更容易出現早期淋巴結轉移(表3)。

表2 SLNB(+)危險因素單因素分析 (例，%)

表3 SLNB(+)危險因素Logistic逐步回歸分析

2.4 年齡、絕經、腫瘤直徑及腫瘤所在象限對乳腺癌前哨淋巴結檢查假陰性結果的影響

術后SLNB(-)為71(35.5%)、術后ALNB(-)為64(32.0%)、ALNB(+)為136(68.0%)，SLNB假陰性率為7(3.5%)，術后SLNB與術后ALNB相比較差異有統計學意義(χ2= 157.669，P<0.001)。其中假陰性集中發生在年齡40～60歲4例、更年期4例、腫瘤大小2～5 cm內5例，腫瘤外上象限3例。

3 討 論

目前國外已將前哨淋巴結活檢術作為乳腺癌手術的常規術式，國外醫學界共識SLNB具有簡單、安全、可信、可重復性、高預測性及低假陰性率等優點，不為患者提供前哨淋巴結活檢已經不符合倫理要求。目前國內藍染法主要采用美藍作為示蹤劑。且該法實用簡單，費用較低，沒有放射污染性，又無需特殊設備進行標志。近年來應用熒光示蹤劑(吲哚菁綠ICG)及活性納米碳(ACNP)進行檢測逐漸成為SLNB的主要定位方法。本研究以熒光法(吲哚菁綠)及染色法(亞甲藍)聯合行SLNB，以期最大化提高SLNB的成功率。

乳腺癌腋窩淋巴結轉移是按照一定順序發生的，依次為LevelⅠ(腋下組)、Level Ⅱ(腋中組)、Level Ⅲ(腋上組)淋巴結，臨床上Level Ⅰ和Level Ⅱ陰性而Level Ⅲ陽性者屬于跳躍式轉移，其發生率僅為3%～4%[11]，從而論證了SLN預測腋窩淋巴結轉移情況的準確性。目前，用SLNB預測腋窩淋巴結是否有癌轉移的準確性已達95%～98%[12]。然而，因為年齡、絕經狀態、腫瘤直徑及腫瘤所在象限等因素對乳腺癌前哨淋巴結轉移產生著不同的影響，而且當今未見有相關研究對其進行探討，本文章即結合術后病理結果，分別對不同年齡、不同腫瘤直徑、不同絕經狀態及不同腫瘤所在象限的前哨淋巴結轉移情況進行分析，探討年齡、絕經狀態、腫瘤直徑及腫瘤所在象限對乳腺癌前哨淋巴結轉移的影響。根據術后SLNB結果，結合患者基本資料，單因素分析結果表明不同年齡、絕經狀態、腫瘤直徑與患者SLNB陽性分布存在統計學關聯。SLNB陽性率與腫瘤所在象限無相關性；多因素分析結果表明絕經狀態和腫瘤直徑是影響乳腺癌前哨淋巴結轉移的獨立因素。上述數據提示臨床醫生，在給予更年期患者或腫瘤直徑越大患者治療時需要特別關注乳腺癌前哨淋巴結的轉移。

即使SLNB的準確率目前可高達95%～98%，而且盡管國內外大多數研究者認為乳腺癌SLNB比ALND有更大優越性，但是國外報道假陰性為0%～12.5%，平均4.8%，此外，譚秋芬，等[13]發現假陰性率為0%～29%。本研究發現SLNB假陰性為3.5%，主要發生在年齡40～60歲、更年期、腫瘤大小2～5 cm內，腫瘤外上象限，這意味著相當一部分已有腋窩淋巴結轉移患者因SLN病檢結果出現假陰性而未給予施行ALND，導致患者失去根治乳腺癌的機會，影響患者術后生存率，造成對患者治療決策上的失誤[14]。目前對于假陰性的發生原因國內外研究較少。許蓓妮，等[15]認為SLNB的準確性與注射時間相關，對于外上象限非常靠近腋窩的腫瘤，術前3 min注射；對于外下、內下象限的腫瘤，術前5 min注射均能夠提高SLNB的準確率，而注射后過早進行手術會造成假陰性的發生。本研究在四個象限的腫瘤均采用術前8～10 min注射，發現SLNB假陰性率為3.5%，術后SLNB與術后ALNB相比較差異有統計學意義，說明了注射后至術前具備充足時間等待染料擴散可以降低SLNB假陰性的發生。秦優優，等[16]總結腫瘤直徑越小出現假陰性率越低，原因可能是染料在直徑較大腫瘤中的注射范圍較大，其進入非腫瘤區域引流淋巴管的幾率增加，從而引起染料的流失。本研究發現假陰性集中發生在腫瘤大小<2 cm(2例，28.6%)及2～5 cm內(5例，71.4%)，與他人結果相一致，提示對直徑較大的腫瘤患者施行ALND具有相當大的必要性。關于假陰性發生原因的具體研究仍然需要更多的數據支持，后續相關的研究具有一定的必要性。