我院94例兒童中藥注射劑不良反應調查分析

熊雪婷

湖北省荊州市婦幼保健院藥劑科，湖北荊州 434020

中藥注射劑因其成分復雜，生產工藝復雜，其安全性問題已成為備受關注的焦點[1]，目前，已有多種中成藥注射劑被國家藥品監督管理局強制修改說明書。兒童因生理結構的特殊性，ADR的發生率比成人更高，ADR癥狀發展更快[2]；然而，兒童中藥注射劑ADR的研究資料相對缺乏[3]，基層醫院對兒童中藥注射劑安全問題重視不足。我院臨床藥師為促進我院兒童合理安全的使用中藥注射劑，進一步了解我院患兒發生中藥注射劑ADR特點及一般規律，對我院2015年1月～2018年6月ADR監測小組收集并審核上報的94例中藥注射劑致ADR報告進行回顧性分析，為今后兒童合理使用中藥注射劑提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于我院ADR監測小組2015年1月～2018年6月收集的中藥注射劑致ADR報告表94份，納入標準：（1）單獨使用中藥注射劑后發生的；（2）符合藥品說明書用法的；（3）病歷中有ADR癥狀描述的；（4）年齡在0～18歲之間。剔除標準：（1）同時使用多種藥物的；（2）藥品用法不合理的；（3）病歷中無ADR癥狀記錄的；（4）年齡超范圍的。

1.2 方法

1.2.1 設計調查表 設計調查表，記錄患者年齡、性別、ADR發生時間、引起ADR的藥品名稱、ADR涉及的器官或系統及臨床表現、分類轉規等信息，對符合標準的94份ADR報告逐份進行登記整理，錄入Excel表格，進行匯總分析。

1.2.2 ADR判定標準 根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81號）進行判定。按ADR的嚴重程度分為一般、嚴重，嚴重是指導致死亡、危及生命，致癌致畸，致永久傷殘或器官功能損傷，致住院或者住院時間延長。新的是指藥品說明書未收載的不良反應，有描述但ADR反生頻率與說明書描述不一致或更嚴重亦歸為新的ADR。如同一報告是新的嚴重ADR則分別計算例次。

1.2.3 ADR分類方法 參照《WHO藥品不良反應術語集》[4]對ADR所累及的系統/器官進行分類，對于同一報告累及多個系統/器官并涉及多個臨床表現的分別計算例次。

1.3 統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件進行統計分析，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ADR與患兒年齡和性別的關系

94 例ADR涉及的患兒中，總體男性發生ADR例數高于較女性，不同年齡段患兒性別構成比較差異無統計學意義（χ2=8.219，P＞0.05）。發生例數最高的年齡段是2～5歲（P＜0.01）。見表1。

表1 發生ADR患兒的年齡和性別分布[n（%）]

2.2 ADR發生時間

94例ADR的發生時間主要集中在靜脈滴注給藥后＞ 5min且＜ 30min、＞ 30min且＜ 60min，其次是靜脈滴注給藥后＞60min且＜24h，＞24h且＜3d，發生在用藥后0～5min的ADR僅有6例。見表2。

表2 ADR發生時間分布

2.3 ADR臨床表現分布特點

本研究中皮膚及附件損害占比最高，達到了80.85%，其次是全身性損害和消化系統損害，呼吸系統和神經系統損害較少，見表3。

表3 ADR臨床表現分布特點

2.4 發生ADR中藥注射劑品種排位及臨床表現

本次調查中涉及4種中藥注射劑，皆為清熱解毒類，通過統計，熱毒寧注射液的ADR發生例數最高，占43.62%，見表4。

2.5 ADR的分類和轉規情況

本次調查的94例不良反應中，“新的”不良反應有8例，其中，熱毒寧注射液引起4例，表現為眼痛、頭痛、嗜睡、疲勞、煩躁、寒戰；喜炎平注射液引起1例，表現為大汗淋漓、面色蒼白，注射用炎琥寧引起2例，表現為冒冷汗、面色蒼白、嗜睡；痰熱清注射液引起1例，表現為胸悶。“嚴重”ADR2例，都來自于熱毒寧注射液ADR，具體表現為寒戰，四肢發紺，循環差，嘔吐，經小搶救后均痊愈。所有ADR停藥及對癥治療后，均治愈或好轉，僅1例導致原患疾病延長。見表5。

表4 發生ADR排序中藥注射劑品種排位及臨床表現

表5 ADR的分類和轉規情況

3 討論

3.1 中藥注射劑ADR在兒童年齡性別上的分布特點

由表1可見，在＞1～2歲、＞2～5歲 兩個年齡組ADR例數較多，可能原因：這兩個年齡段的兒童是呼吸道疾病高發人群[5-7]，患者基數大；該階段的患兒免疫系統和各器官處于發育階段，肝腎功能發育不全易導致藥品蓄積發生ADR；某些藥品說明書對于兒童用量含糊不清，兒科臨床中存在廣泛的超說明書用藥[8-9]。而1歲以內的患兒ADR發生率反而低于1～5歲患兒，可能由于該時期的患兒大部分還處于哺乳期，因母乳中含有豐富的免疫球蛋白、細胞因子、生長因子等能夠調節其免疫功能，促進其免疫系統的成熟[10-12]，國外研究發現母乳中的成分如低聚糖可以有效降低嬰幼兒變態反應的發病風險[13]，從而降低發生ADR的風險，＞5歲且＜12歲兒童各器官系統發育較學齡前兒童更完善，故不良反應概率低，＞12歲且＜18歲兒童發生ADR僅為1例。

總體男性患兒發生ADR例數高于較女性患兒，但并不能說明男性比女性發生ADR的幾率高，可能與本地人口男女出生性別構成比有關[14]。

3.2 中藥注射劑ADR在兒童中發生的時間分布規律

由表2可見，因注射劑直接進入靜脈，起效快，ADR癥狀主要在用藥后5～30min，30～60min顯現，而少數皮膚、神經系統損害則是在用藥后，甚至數日后出現。故監測兒童ADR，除了用藥過程中密切觀察外，用藥后的3～5d也不容忽視。我院ADR有一半以上是住院病區上報，能夠有條件連續監測患兒用藥數日內的ADR。

3.3 中藥注射劑ADR在兒童中的臨床表現特點及品種排位

本院兒童中藥注射劑ADR與類似文獻報道的分布特點大致相符[9，15]，皮膚及附件損害占80.85%排首位，高于一般綜合ADR調查中皮膚及附件損害的占比[16-17]。兒童的皮膚含有的免疫細胞對致敏原產生的效應比成人更敏感[18]，對有過敏體質或有食物及藥物過敏史的兒童應謹慎使用中藥注射劑。

本次調查中5種中藥注射劑的例數排位并不能反映ADR的發生率，在統計期間內，某一批次注射用炎琥寧被暫時召回停用，影響了其ADR發生例數；如何排除雜因、結合同期藥品的使用率，平行比較同期不同藥品的ADR發生率，是今后深入分析ADR的研究方向。

3.4 ADR分類和轉規情況

本次調查中發現多數ADR來勢迅猛，經及時處理，轉規大都良好[19-20]，目前，我院未發生因中藥注射劑ADR造成嚴重后果或死亡的案例。得益于我院將中藥注射劑納入高危藥品嚴格管理，住院請領、門診取藥均需專冊登記，嚴格審核劑量，使用時護士專門看護，保證能夠在第一時間處理ADR。對于“新的”ADR藥及時上報促進藥品說明書的修改，“嚴重”ADR應做好急救培訓，能迅速處理，防止死亡案例的發生。

4 展望

我院是一所三級甲等婦幼保健院，有開展兒童ADR監測的樣本優勢，兒童臨床研究資料十分珍貴，尤其是兒童ADR記錄，我院ADR監測小組對收集的ADR表格會逐份調取病案，查閱病程記錄、醫囑、護理記錄單、檢驗單等進行核對，保證上報結果的真實性。臨床藥師在今后的工作中應不斷總結更新兒童ADR的特點，給兒科醫生給予更科學的建議；加強患兒家長用藥教育和知情權工作，正視藥品的ADR，積極配合科學處理不良反應；密切關注中藥注射劑的動態，對總局發布的修改說明書召回等，有預案能科學應對。雖然，目前中藥注射劑管理日益嚴格，但是臨床使用中不必杯弓蛇影，應將關注點落在如何科學合理的使用減少ADR，及時有效地應對避免造成嚴重ADR。因此，持續監測兒童中藥注射劑ADR，對促進臨床合理用藥具有極大的現實意義。