纖維樣腎小球病1例報道及文獻回顧

黃雷招 楊天開 龐雅君 曾 蕾

廣東省湛江中心人民醫院腎內科，廣東湛江 524033

纖維樣腎小球?。╢ibrillary glomerulopathy，FGP）是一類少見原發性腎小球疾病，起病癥狀無特異性，絕大多數患者沒有合并全身系統性疾病。約0.06%患者術后活檢確診。以國外報道較多，1995年以前，國內未見相關報道。該病以男性好發，多在中老年起病，發病年齡多在40～60歲[1]。臨床表現為大量蛋白尿、鏡下血尿、高血壓等[2]。電鏡下表現為纖維樣物質（直徑15～20mm）彌漫性或團塊狀分布于腎小球系膜區和（或）基底膜區[2]?，F將我科2018年7月經電鏡確診為FGP患者1例，結合相關文獻，就其主要病理改變、臨床表現及鑒別診斷報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者男，64歲，因“反復雙下肢浮腫1年余，再發并視物模糊10d余”入院。緣患者于1年余前開始反復出現雙下肢輕度浮腫，伴有排泡沫狀尿液，未訴明顯不適，多次于診所就診，予治療后（具體不詳）雙下肢浮腫可消退，但反復發作。10余天前患者下蹲時出現一過性頭暈發作，非天旋地轉樣，無頭痛、惡心、嘔吐，后出現視物模糊，無明顯視物重影。既往史：發現高血壓病10多年，平素最高血壓達BP200/100mm Hg，不規則服用硝苯地平控釋片治療，血壓控制不佳。有長期吸食水煙史。

入院后查血壓BP190/80mm Hg，體格檢查：T36.5℃、P55次 /min，R20次 /min，BP172/72mm Hg。全身淋巴結無腫大，心、肺、腹查體陰性，雙下肢輕度凹陷性水腫。輔助檢查顯示：查血紅蛋白濃度，101g/L；尿素氮，10.40mmol/L；肌酐，212μmol/L；尿蛋白，3+g/L；24小時尿蛋白定量，4.34g/24h；血紅蛋白濃度，101g/L；白蛋白，28.4g/L，尿素氮，12.59mmol/L，總蛋白，49.2g/L； 尿隱血，1+cells/μL；尿蛋白，3+g/L；葡萄糖，2+mmol/L；24h尿蛋白定量，4.34g/24h；24h尿量，1.500L/24h。乙型肝炎DNA測定（定量）：乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸，44IU/mL。心臟彩超提示：左室壁增厚；主動脈瓣鈣化并輕度關閉不全；二尖瓣鈣化并輕度關閉不全；三尖瓣輕度關閉不全；中度肺動脈高壓；左室舒張功能欠佳，左室收縮功能未見異常；EF68%。24小時動態心電圖示顯著竇性心動過緩，偶發多源房性早搏伴短陣房性心動過速，下側壁ST-T改變。骨髓片提示增生性貧血骨髓象。

到我院心內科住院予控制血壓、護腎、營養心臟等治療，考慮患者腎臟原發病因不明，尿蛋白較多，符合腎病綜合征表現，有行腎活檢指征，征得患者及家屬同意到我科行腎活檢術。為了進一步診治擬“腎病綜合征、慢性腎衰竭（氮質血癥期）”收入我科。

1.2 鏡檢

患者于2017年3月27日行腎活檢術，病理送廣州金域檢驗中心，病理報告示可見23個腎小球，其中6個腎小球球性硬化，其余腎小球系膜區呈結節狀增生，以系膜基質增生為主，毛細血管襻呈分葉狀，可見K-W結節形成，部分毛細血管瘤樣擴張，基底膜彌漫性增厚，但釘突樣結構不明顯，上皮下、內皮下未見嗜復紅蛋白沉積，部分腎小球球囊周纖維化。腎小管上皮顆粒及空泡變性，可見少量蛋白管型，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約莫60%），腎間質多灶狀及片狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，細動脈玻璃樣變，管腔狹窄。見圖1～4。

圖1 腎組織HE染色×400

圖2 腎組織Masson染色×400

圖3 腎組織PAS染色×400

圖4 腎組織PASM染色×400

1.3 免疫組化染色

免疫熒光見4個腎小球，IgG 陰性，IgM +/-，IgA +，C3 +，C1q +/-。HBsAg 陰性，HBcAg陰性，HBeAg陰性，IgG1陰性，IgG4陰性，PLA2R陰性。

1.4 電鏡觀察

電鏡下鏡下檢測1個腎小球，毛細血管內皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內可見紅細胞聚集，無明顯內皮細胞增生，部分毛細血管襻受壓，部分管腔狹窄。腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞空泡變性，無明顯增生?；啄浡|增厚，厚度達到800nm。上皮細胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合。系膜細胞和基底增生，結節形成。未見電子致密物沉積，系膜區可見纖維樣物質沉積，直徑約10～30nm，排列紊亂。腎小管上皮細胞空泡變性，少數腎小管萎縮，腎間質少量炎癥細胞浸潤，個明毛細血管管腔內可見紅細胞聚集。小動脈管壁增厚。

2 討論

纖維樣腎小球?。╢ibrillary glomerulopathy，FGP）是一類罕見的腎小球疾病。其病理表現為腎小球內大量纖維樣物質或中空微管樣物質沉積在腎小球內，該物質比較淀粉絲粗，較膠原纖維細[4]。剛果紅染色陰性為其特點，發病時不伴有系統性疾病[5]。由于其預后較差，逐漸得到臨床重視。近年來，有觀點認為FGP是一種新型原發腎小球疾病，國內外文獻對該病的報道逐漸增加，至今已接近200例。又由于其臨床表現沒有特異性，因此，需結合病理表現對該病進行確診，研究表明，腎活檢患者里，該類疾病發生率為0.8%～2.0%[6-8]。

FGP病因及發病機制不淸。有研究表明，腎小球上纖維物質可能來源于血液循環中免疫蛋白的聚合、修飾[9]。另有研究表明，纖維物質可能來源于IgG、C3等免疫球蛋白、補體結合淀粉樣P物質所構成。后一種觀點經過動物實驗得到佐證。在敲除 CD2 相關蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）的小鼠的研究中，CD2AP分子80kD（存在于T淋巴細胞與抗原呈遞細胞的特殊鏈接間的物質），負責連接于腎小球上皮細胞與構成足突裂隙膜成分的nephrin胞漿。當CD2AP 缺乏時，小鼠表現為先天性腎病綜合征及免疫功能缺陷。電鏡下可見與人類FGP相似的平行微管樣結構在系膜區和內皮下沉積[10]。

FGP臨床表現基本相似?；颊吣挲g范圍為10～80歲，發病高峰為40～60歲，男性比例偏高。幾乎所有患者均有蛋白尿，其中60%～70%患者達到腎病綜合征范疇[11]。大多數患者（70%～80%）有鏡下血尿，約半數以上患者有高血壓。多數患者腎功能持續惡化，平均隨訪4年約半數患者發展為終末期腎衰竭。其進入ESRD的相關危險因素包括年齡大、光鏡下表現為膜增殖性腎炎。腎活檢時的肌酐水平高、蛋白尿量多、球性硬化的比例高、腎小管萎縮間質纖維化的程度嚴重等。先前文獻報道FGN大部分原發性疾病，但近年來隨著發現病例數目增多，部分FGN患者合并有自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡（SLE），且部分患者合并如多發性骨髓瘤[12]。我院診斷的此例患者已行骨髓穿刺排除多發性骨骼瘤的可能。患者雖然乙肝表面抗原陽性，疑似乙肝病毒相關腎炎，但患者腎臟病理檢查未見明顯抗原沉積，因此排除乙肝病毒相關腎炎。本例患者特征為老年男性，尿蛋白持續存在，存在低蛋白血癥及血壓升高，患者血脂、肝功正常，尿素、尿酸、肌酐升高，有慢性腎衰竭，與國內報道病例大致相似。

診斷需與如下疾病鑒別：（1）淀粉樣變性。典型病例可根據剛果紅染色，免疫熒光和電鏡下纖維的粗細加以區分。但由于早期腎淀粉樣變，剛果紅染色常不表現明確的陽性，易造成漏診或誤診。研究表明，近1/3的病例為早期淀粉樣變，需通過免疫電鏡膠體金標記才能進行鑒別診斷[13]。由于FGP與腎淀粉樣變的纖維直徑之間有交叉，必要時應通過免疫組化用抗淀粉樣物質（如AA、Aλ、Aκ及AF）抗體加以鑒別。此外，FGP的 纖維分布往往局限于腎小球內，而淀粉樣變除見于腎小球，并出現于血管壁、腎小管基底膜及腎間質。淀粉樣變患者往往呈現多系統損傷，心、肝、脾、皮膚多臟器可同時受累，有助于鑒別。（2）糖尿病腎病。糖尿病患者病史較長，且血糖控制不佳，腎臟病理光鏡下可見系膜基質增生，K-W結節形成，IgG沿腎小球毛細血管壁線狀沉積，電鏡下無免疫復合物沉積，此例患者多次查空腹血糖正常，糖化血紅蛋白正常，故排除[14]。（3）免疫觸須樣腎?。↖T）與FGP的纖維分布部位相似，光鏡和免疫熒光的病理改變基本相似。但有也有研究顯示IT的病變程度一般較輕，腎小球硬化（GS）及新月體形成的發生率及所占腎小球比例均較FGP稍低。IT患者的腎功能損傷程度和隨訪期間（2～3年）發展為慢性腎衰竭的比例也較FGP稍低。值得注意的是部分IT患者伴隨有造血系統（如淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤等）、免疫球蛋甶異常（如冷球蛋白血癥）和自身免疫性疾?。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡、干燥綜合征），故應排除繼發性腎小球疾病的可能[15]。（4）FGP與冷球蛋白血癥腎損害。冷球蛋白血癥腎損傷也可表現為電鏡下類似IT的小管樣結構的物質沉積，但常可同時存在其他一些桿狀、纖維狀、環形小體和指紋樣結構等，這些結構的直徑為25～80mn不等，GBM內皮細胞側往往是較固定的分布部位。冷球蛋白血癥腎損害的腎小球內常有IgG及IgM沉積，血清中常有冷凝集蛋白，類風濕閃子常陽性，臨床上多有雷諾氏征及多發性關節疼痛。冷球蛋白血癥患者特別要注意有無丙型病毒性肝炎感染。依據上述病理、臨床特點可資與FGP鑒別[16]。（5）III型膠原腎病。電鏡下腎小球系膜區和基底膜內皮下可見較多直徑60～100nm膠原纖維，分布紊亂，且免疫組化示膠原III蛋白陽性[17]。（6）輕鏈沉積病免疫病理和尿輕鏈檢測是明確診斷的主要依據，多伴有低 γ 球蛋白血癥；免疫熒光見特異性單克隆輕鏈（κ 或 λ）沉積，電鏡見沉積物主要沉積于系膜區，無纖維素樣結構[18]。

綜上所訴，FGP是一種新近認識的腎小球疾病，其病因及發病機制尚不明確。絕大部分患者無全身系統性疾病，一般歸屬原發性腎病。電鏡檢查是主要確診依據。本例伴有HBsAg沉積，乙肝病毒感染對FGP的發生有無關系，值得探討。相關[19]研究顯示糖皮質激素治療對FGP患者能在一定程度上減少尿蛋白和保護腎功能。有報道[20]采用糖皮質激素、雷公藤多甙片、中藥等聯合治療，可能有助于尿蛋白的減少，保護腎功能，但尚無遠期療效的文獻表明該方法對防治復發有作用，因此，還需進一步研究。加強臨床及病理觀察，特別是電鏡下超微結構的觀察，并系統的分析總結，將有利于我們對這一腎小球疾病的進一步認識。