美國(guó)鼓勵(lì)仿制藥替代使用政策與措施研究

馮霄嬋 楊 悅

1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 遼寧沈陽(yáng) 110016 2.國(guó)際食品藥品政策與法律研究中心 遼寧沈陽(yáng) 110016

提高藥品可及性是促進(jìn)公共衛(wèi)生與經(jīng)濟(jì)發(fā)展的必要條件，藥品的可負(fù)擔(dān)性是確保藥品可及性的關(guān)鍵要素。[1]仿制藥與原研藥的活性成分、規(guī)格、劑型和給藥途徑相同，且經(jīng)證明與原研藥具有生物等效性后方可上市，但由于仿制藥生產(chǎn)商無(wú)需重復(fù)耗時(shí)長(zhǎng)、成本高的臨床試驗(yàn)以證明有效性和安全性，因此仿制藥價(jià)格遠(yuǎn)低于原研藥。仿制藥的推廣使用有利于控制醫(yī)療成本支出，研究表明，2006—2016年低成本仿制藥可及性的提高為美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)約支出1.67萬(wàn)億美元。[2]

仿制藥替代(generic substitution)也被稱為“藥品選擇”(drug product selection)或“藥品替換”(drug product interchange)，指用經(jīng)批準(zhǔn)的、與原研藥臨床效果相同的仿制藥代替原研藥進(jìn)行臨床使用。在聯(lián)邦政府及美國(guó)FDA的指導(dǎo)下，美國(guó)各州分別制定仿制藥替代政策，為仿制藥的使用提供保障與支持，充分體現(xiàn)監(jiān)管部門在鼓勵(lì)創(chuàng)新的同時(shí)，提高藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性的理念。本文介紹美國(guó)仿制藥替代使用的立法過(guò)程、具體政策和措施，探討我國(guó)藥品監(jiān)管改革及仿制藥一致性評(píng)價(jià)背景下的仿制藥替代使用政策。

1 美國(guó)鼓勵(lì)仿制藥替代的制度變遷

1.1 探索階段——從限制到支持仿制藥替代使用

美國(guó)仿制藥替代使用的歷史悠久，且經(jīng)歷了從嚴(yán)格限制到接納支持的政策轉(zhuǎn)變。20世紀(jì)50年代，美國(guó)市場(chǎng)對(duì)仿制藥的質(zhì)量和療效持質(zhì)疑態(tài)度，超過(guò)40個(gè)州嚴(yán)格禁止藥師在調(diào)配藥品時(shí)用仿制藥替代醫(yī)師處方中的原研藥，以此保障高質(zhì)量原研藥的可及性。[3]60年代開始，F(xiàn)DA要求仿制藥應(yīng)與原研藥具有相同的療效和安全性。1966年FDA建立藥效研究實(shí)施(Drug Efficacy Study Implementation, DESI)審查機(jī)制，通過(guò)開展藥效評(píng)價(jià)確保仿制藥的安全性和有效性，對(duì)于僅在新藥申請(qǐng)中證明藥品安全性的企業(yè)，要求其補(bǔ)充證明有效性。到1984年，DESI共完成3 443個(gè)產(chǎn)品的有效性審查，并發(fā)現(xiàn)1 051個(gè)產(chǎn)品不具有有效性。[4]對(duì)仿制藥質(zhì)量和療效的評(píng)價(jià)將科學(xué)技術(shù)與藥品上市使用有效銜接，為美國(guó)后期開展仿制藥替代及立法奠定良好的質(zhì)量基礎(chǔ)。[5]這一時(shí)期，公眾對(duì)仿制藥的認(rèn)知程度不斷提高，藥師在藥品選擇方面發(fā)揮的影響和作用越來(lái)越大，美國(guó)政府、行業(yè)組織以及各利益相關(guān)方開始轉(zhuǎn)變對(duì)仿制藥替代使用的態(tài)度，逐步肯定仿制藥對(duì)于醫(yī)療成本控制的作用，并鼓勵(lì)充分發(fā)揮藥師在仿制藥替代使用方面的影響力。為使患者能夠獲得價(jià)格更低廉的藥品，美國(guó)制藥協(xié)會(huì)(American Pharmaceutical Association ，APhA)倡導(dǎo)允許藥師幫助患者進(jìn)行藥品選擇，在APhA的倡導(dǎo)下，到20世紀(jì)70年代，美國(guó)的大部分州廢除了禁止仿制藥替代的法律。此外，美國(guó)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)(Federal Trade Commission, FTC)在1976年的調(diào)查顯示，對(duì)于消費(fèi)者而言，強(qiáng)制使用原研藥的政策導(dǎo)致了更高的治療支付成本，為提高藥品可負(fù)擔(dān)性，低價(jià)仿制藥替代使用迫在眉睫。[6]FTC建議允許藥師在調(diào)配藥品時(shí)使用仿制藥替代原研藥，通過(guò)鼓勵(lì)仿制藥與原研藥的競(jìng)爭(zhēng)為國(guó)家醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)約支出。

1.2 發(fā)展階段——州法律四種替代使用模式

美國(guó)1984 年實(shí)施的《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法》(Hatch-Waxman法案)建立仿制藥的簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)(ANDA)途徑。仿制藥生產(chǎn)商僅需證明仿制藥與原研藥的活性成分、規(guī)格、劑型和給藥途徑相同，且與原研藥相比具有生物等效性，無(wú)需通過(guò)臨床試驗(yàn)即可證明其安全性和有效性。Hatch-Waxman法案的實(shí)施不但極大簡(jiǎn)化并促進(jìn)了仿制藥上市，對(duì)于仿制藥的替代使用也具有重要意義，其推動(dòng)美國(guó)各州法律逐步建立和發(fā)展仿制藥替代制度，以進(jìn)一步鼓勵(lì)仿制藥上市后的使用。1987年，美國(guó)的50個(gè)州均已制定或已修訂關(guān)于鼓勵(lì)仿制藥替代使用的州法律。[7]美國(guó)各州的仿制藥替代法律各不相同，但均涉及藥師及患者的重要作用。

1.2.1 強(qiáng)制與非強(qiáng)制性的仿制藥替代法律

強(qiáng)制性(mandatory)法律，即在處方藥品有替代選擇的情況下，明確要求藥師使用仿制藥替代原研藥。弗羅里達(dá)州法律第465.025(c)(2)條規(guī)定：“除非藥品購(gòu)買者有其他要求，否則藥師收到含有原研藥的處方后，應(yīng)選擇價(jià)格較低仿制藥替代。”

非強(qiáng)制性(permissive)法律，即相對(duì)寬松的仿制藥替代法律，給予藥師選擇是否進(jìn)行藥品替換的權(quán)利。阿拉斯加州法律(AS 08.80)第295(b)條規(guī)定：“除非明確要求僅可按照處方調(diào)配藥品，藥師可以在獲得患者同意的情況下，將處方藥品替換為藥學(xué)等效藥品(pharmaceutical equivalents)?！?/p>

1.2.2 需要獲得患者同意與默認(rèn)患者同意的仿制藥替代法律

需要獲得患者同意。藥師與患者就藥品替換問(wèn)題進(jìn)行事先溝通，告知替換藥品與原研藥品的治療效果相同及價(jià)格差異的事實(shí)，患者可以選擇是否接受將原處方藥品替換的建議。明尼蘇達(dá)州《仿制藥替代法》(P.L.1163, No.259)第3(b)條規(guī)定：“調(diào)配藥品時(shí)使用任何藥品進(jìn)行替代的任何藥師應(yīng)通知接受處方的患者，同時(shí)告知原研藥與替代藥品的價(jià)格差異，接受處方的患者可拒絕使用仿制藥替代原處方藥品?！?/p>

默認(rèn)患者同意。這種情況下，假定患者同意進(jìn)行藥品替換，因此藥師不再征求患者意見，而僅需要在藥品標(biāo)簽上表明藥品替換的事實(shí)。馬薩諸塞州法律第12D條規(guī)定：“藥師可以使用可互換產(chǎn)品調(diào)配藥品，且應(yīng)在藥品標(biāo)簽上注明藥品替換的事實(shí)，標(biāo)注替換藥品名稱?！?/p>

根據(jù)上述兩個(gè)主題的隨機(jī)組合，各州規(guī)定的藥師和患者選擇權(quán)的仿制藥替代法律可具體分為四種類型：強(qiáng)制且需要獲得患者同意、非強(qiáng)制且需要獲得患者同意、強(qiáng)制且默認(rèn)患者同意以及非強(qiáng)制且默認(rèn)患者同意。各州的仿制藥替代具體法律選擇如圖1、表1。

圖1 美國(guó)四種類型仿制藥替代模式州法律數(shù)量

序號(hào)州是否需要獲得患者同意是否強(qiáng)制要求替代使用1阿拉巴馬Alabama 是否2阿拉斯加Alaska 是否3亞利桑那Arizona 是否4阿肯色Arkansas 是否5加利福尼亞California 是否6科羅拉多州Colorado是否7康涅狄格Connecticut是否8特拉華Delaware是否9佛羅里達(dá)Florida 是是10格魯吉亞Georgia 是否11夏威夷Hawaii 是是12愛達(dá)荷州Idaho 是否13愛荷華州Iowa 是否14伊利諾伊Illinois 否否15印地安那Indiana是否16堪薩斯Kansas 是否17肯塔基Kentucky 是是18路易斯安那州Louisiana 是否19緬因州Maine 是否20馬里蘭Maryland 是否

(續(xù))

數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó)國(guó)家藥學(xué)委員會(huì)(NABP)2006年的藥品州法律調(diào)查[8]，以“generic substitution”為關(guān)鍵詞索查閱美國(guó)各州法律統(tǒng)計(jì)得出(截至2018年3月)

1.3 調(diào)整階段——非強(qiáng)制和提前獲得患者同意是多數(shù)州的法律選擇

進(jìn)入21世紀(jì)后，美國(guó)各州對(duì)仿制藥替代政策進(jìn)行調(diào)整，以適應(yīng)不斷變化的藥品使用情況。2008年，明尼蘇達(dá)州、密西西比州、紐約州、賓夕法尼亞和西弗吉尼亞州由強(qiáng)制性法律轉(zhuǎn)變?yōu)榉菑?qiáng)制性法律。阿拉巴馬州則于2009年由默認(rèn)患者同意轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰崆矮@得患者同意。[9]在仿制藥替代法律最初立法到發(fā)展調(diào)整的進(jìn)程中，大多數(shù)州傾向選擇非強(qiáng)制性且需要提前獲得患者同意仿制藥替代的法律制度，即同時(shí)賦予藥師和患者更大選擇權(quán)。

2 美國(guó)仿制藥替代的制度設(shè)計(jì)

2.1 突出藥師在仿制藥替代中的重要作用

美國(guó)由藥師對(duì)醫(yī)師的處方藥品進(jìn)行調(diào)配，各州藥品替代法通過(guò)監(jiān)管藥師的調(diào)配藥品行為鼓勵(lì)仿制藥的替代使用。除非處方醫(yī)師在處方中明確表示“為達(dá)到醫(yī)療效果必須選擇原研藥(brand medically necessary)”或“按所寫處方調(diào)配(dispense as written)”，藥師有權(quán)調(diào)配可替換的仿制藥。根據(jù)各州法律，在有可替代藥品的情況下，大部分州賦予藥師藥品選擇權(quán)，仍允許藥師自行選擇是否替代使用仿制藥，少部分州明確規(guī)定藥師必須使用仿制藥替代調(diào)配藥品。強(qiáng)制性仿制藥替代州法律和非強(qiáng)制性仿制藥替代州法律均充分體現(xiàn)了藥師在仿制藥替代決策中的重要作用。同時(shí)，美國(guó)部分州法律明確規(guī)定藥師可進(jìn)行仿制藥替代決策，且這種替代決策不會(huì)為其造成更大負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步鼓勵(lì)藥師在調(diào)配藥品時(shí)使用仿制藥替代。如阿拉斯加州法律(AS 08.80)第295(b)條規(guī)定：“進(jìn)行藥品替換的藥師行為若符合本法規(guī)定，將不會(huì)承擔(dān)與未替換藥品(即使用原處方藥品)相比更大的法律責(zé)任。”

2.2 增強(qiáng)患者仿制藥替代使用的選擇權(quán)

美國(guó)各州的仿制藥替代法律不僅關(guān)注藥師的調(diào)配行為，還極大重視作為接受仿制藥替代行為主體的患者的選擇權(quán)。根據(jù)各州法律，藥師若選擇或被強(qiáng)制要求進(jìn)行仿制藥替代，大部分州(38個(gè)州)要求提前告知患者，由藥師與患者溝通關(guān)于替代仿制藥的療效、價(jià)格等信息，最終由患者決定是否選擇仿制藥代替處方原研藥使用。尊重患者選擇，努力提高患者對(duì)仿制藥的認(rèn)可和信心成為美國(guó)各州制定并實(shí)施仿制藥替代法律的最終目標(biāo)。

2.3 強(qiáng)調(diào)仿制藥的可替代性

美國(guó)部分州要求根據(jù)FDA制定頒布的橙皮書，確定仿制藥是否可替換使用。截至2015年，弗羅里達(dá)州、馬薩諸塞州和猶他州等15個(gè)州制定建議替代的仿制藥處方目錄(positive drug formulary)，其中的藥物被認(rèn)為是藥學(xué)等效藥品且可以互換使用；5個(gè)州(阿肯色州、肯塔基州、密蘇里州、卡羅萊納州和賓夕法尼亞州)制定不建議替代的藥品處方目錄(negative drug formulary)[10]，其中列出的藥品不屬于等效藥品，無(wú)處方醫(yī)師允許不可互換使用；其他州則未建立可替代或不可替代的藥品目錄。個(gè)別州還頒布關(guān)于狹窄治療指數(shù)藥品(narrow therapeutic index, NTI)的法律，規(guī)定NTI藥品不可替代使用。狹窄治療指數(shù)藥品是指劑量或血液濃度的微小差異可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗、威脅生命的不良反應(yīng)，或?qū)е鲁掷m(xù)或嚴(yán)重的殘疾或行為能力喪失的藥品。[11]FDA認(rèn)為應(yīng)對(duì)NTI藥品建立更嚴(yán)格的質(zhì)量和生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，以確保NTI藥品的安全性和有效性。但由于確定藥品可能引起的嚴(yán)重后果十分困難，目前尚無(wú)統(tǒng)一且明確的NTI分類標(biāo)準(zhǔn)，NTI藥品目錄由各州自愿自行確定。

卡羅萊納州藥學(xué)委員會(huì)建議三類藥物不能用仿制藥替代：(1)狹窄治療指數(shù)藥品; (2)倍美力或合成甲狀腺素;(3)以下類別藥品：抗凝劑、抗驚厥藥、抗哮喘藥(特別是緩釋制劑)、胰島素和強(qiáng)心苷?？纤葜贫∟TI藥品目錄，其州法律第2-116條(201 KAR 2:116)規(guī)定的NTI藥品包括強(qiáng)心苷類藥品、抗癲癇藥、抗心律失常藥、共軛雌激素(天然雌激素混合物)與酯化雌激素(人造雌激素混合物)、抗凝血藥、哮喘藥(茶堿)和甲狀腺制劑。對(duì)于這些藥品，除非FDA認(rèn)定這些藥品具有治療等效性并將其列于橙皮書中，否則不可在臨床治療中替代使用。

2.4 積極鼓勵(lì)醫(yī)師在處方中使用仿制藥

盡管藥師在各州仿制藥替代法律中的作用顯著，但醫(yī)師處方行為對(duì)仿制藥替代使用的影響也不可忽視。2011年對(duì)美國(guó)506位醫(yī)師的調(diào)查結(jié)果顯示，超過(guò)23%的醫(yī)師對(duì)仿制藥的療效持負(fù)面態(tài)度，且超過(guò)1/4的醫(yī)師不會(huì)在處方中首選仿制藥。[12]美國(guó)范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為鼓勵(lì)醫(yī)師在處方中使用仿制藥，建立了具有仿制藥替代決策支持的電子處方系統(tǒng)(Rxstar)，顯著增加了該中心的仿制藥處方量，且隨時(shí)間推移仿制藥處方量持續(xù)提高。[14]醫(yī)師可通過(guò)檢索Rxstar電子處方系統(tǒng)，得到一份適用藥物列表，其中仿制藥以粗體字出現(xiàn)在列表頂部，而較昂貴的原研藥以稍小、非加粗字體顯示在列表下方。電子處方系統(tǒng)發(fā)布和實(shí)施的3年期間，該醫(yī)學(xué)中心的仿制藥處方率從32.1%增至54.2%。與傳統(tǒng)的手寫處方相比，電子處方系統(tǒng)節(jié)約了醫(yī)師的處方時(shí)間，仿制藥替代決策輔助工具又給予醫(yī)師更多的時(shí)間考慮是否使用仿制藥處方，融合先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的電子處方輔助模式對(duì)于鼓勵(lì)仿制藥替代使用具有積極意義。

2.5 FDA發(fā)布橙皮書為仿制藥替代提供技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

為確定可替代使用的藥品及不可替代使用的藥品，20世紀(jì)70年代末，美國(guó)各州開始向FDA提交大量請(qǐng)求幫助制定替代藥品范圍的申請(qǐng)。各州藥品使用情況及法律標(biāo)準(zhǔn)不同，針對(duì)每個(gè)州限定不同的替代藥品范圍實(shí)施難度大，但FDA認(rèn)為其有責(zé)任基于普遍性標(biāo)準(zhǔn)制定一份處方藥清單，以供各州參考。1978年5月31日，各州政府收到FDA關(guān)于制定經(jīng)安全性和有效性評(píng)價(jià)而批準(zhǔn)的處方藥目錄的通知。1980年，F(xiàn)DA發(fā)布第一版《經(jīng)治療等效性評(píng)價(jià)的已批準(zhǔn)藥品目錄》(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)，即所謂的“橙皮書”，2018年橙皮書已發(fā)布第38版。[14]橙皮書中包括對(duì)多源處方藥(multisource prescription drug)的治療等效性評(píng)價(jià)。多源處方藥僅限于FDA根據(jù)FD&CA法案第505條批準(zhǔn)的，由多個(gè)生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥學(xué)等效藥品(pharmaceutical equivalents)，即具有相同活性成分、劑型、規(guī)格、濃度和給藥途徑的藥品，形狀、刻痕、釋放機(jī)理、包裝、輔料(包括著色劑、矯味劑、防腐劑)、有效期、說(shuō)明書及貯藏條件等可能存在差異。此類產(chǎn)品具有治療等效性代碼，產(chǎn)品信息以粗體并加下劃線顯示。A類治療等效性代碼表明該藥品與其他藥學(xué)等效藥品具有治療等效性(表2)。這意味著通過(guò)FDA安全性和有效性評(píng)價(jià)的仿制藥被列入橙皮書中，各州可以根據(jù)橙皮書明確具有治療等效性的仿制藥范圍。對(duì)于需要進(jìn)行仿制藥替代決策的藥師來(lái)說(shuō)，具有A類治療等效性代碼的仿制藥是重要的參考依據(jù)。

表2 橙皮書中具有治療等效性的藥品類型

橙皮書明確表示，治療等效性評(píng)價(jià)與仿制藥替代沒(méi)有必然關(guān)系。治療等效性評(píng)價(jià)是基于證據(jù)的科學(xué)判斷，而仿制藥替代使用涉及各州政府旨在降低患者藥品成本的社會(huì)政策和經(jīng)濟(jì)政策。橙皮書中的安全性和有效性評(píng)價(jià)可被用于向各州醫(yī)療機(jī)構(gòu)、處方醫(yī)師、藥師提供公開信息及建議，以提高仿制藥替代選擇的公眾認(rèn)知度，形成醫(yī)療成本控制意識(shí)。橙皮書是推薦性目錄，其中的治療等效性評(píng)價(jià)并非FDA根據(jù)FD&CA法案進(jìn)行的可影響藥品合法性的行為，具有治療等效性的仿制藥僅作為參考依據(jù)，不應(yīng)視為對(duì)可替代處方、調(diào)配或使用仿制藥的強(qiáng)制規(guī)定。

2.6 在醫(yī)保系統(tǒng)中鼓勵(lì)仿制藥替代

美國(guó)醫(yī)保系統(tǒng)主要以Medicare和Medicaid為主，醫(yī)保系統(tǒng)從采購(gòu)到使用環(huán)節(jié)影響藥品選擇，鼓勵(lì)仿制藥替代。

2.6.1 分層級(jí)的患者支付費(fèi)用

42U.S.C第423.104(d)(2)(ii)條規(guī)定，Medicare處方藥計(jì)劃可進(jìn)行分級(jí)共付(tiered copayment)，即對(duì)于不同級(jí)別藥品，患者支付的固定金額不同，醫(yī)保支付金額不同。大部分處方藥計(jì)劃將報(bào)銷目錄分為3級(jí)或4級(jí)，藥品級(jí)別越低，醫(yī)保支付費(fèi)用越高，患者支付費(fèi)用越低。仿制藥一般被歸類為最低級(jí)。在價(jià)格談判中獲得良好折扣價(jià)格的優(yōu)選(preferred)原研藥及未獲得良好折扣價(jià)格的非優(yōu)選(non-preferred)原研藥級(jí)別較高，罕見病用藥和擁有專利的創(chuàng)新藥成本極高，一般作為特殊級(jí)別，患者支付費(fèi)用最高或需按照固定比例支付費(fèi)用(表3)。[15]

表3 四級(jí)藥品目錄的患者支付費(fèi)用示例

在Medicare處方藥計(jì)劃中，90%的仿制藥患者支付價(jià)格低于20美元，而僅有39%的原研藥患者支付價(jià)格低于20美元。[2]這種分層級(jí)的患者支付政策可有效引導(dǎo)患者購(gòu)買仿制藥。

2.6.2 設(shè)置支付上限引導(dǎo)采購(gòu)方購(gòu)買仿制藥

根據(jù)《平價(jià)醫(yī)療法案》(42U.S.C.447.514)，在Medicaid計(jì)劃中，醫(yī)療保險(xiǎn)與救助中心(CMS)為全國(guó)零售藥房的多源處方藥設(shè)置支付上限，即聯(lián)邦支付上限(federal upper limit, FUL)。FUL為最新報(bào)告的月平均批發(fā)價(jià)(AMP)的175%。此外，各州Medicaid計(jì)劃還設(shè)置低于FUL的最高支付價(jià)格(maximum allowable cost, MAC)。截至2016年9月，美國(guó)43個(gè)州及華盛頓特區(qū)均建立多源處方藥的MAC作為控制藥品費(fèi)用措施。[16]支付上限的設(shè)置鼓勵(lì)采購(gòu)環(huán)節(jié)多源處方藥的仿制藥替代，采購(gòu)方購(gòu)買價(jià)格低廉的仿制藥可有效控制藥品費(fèi)用。

2.6.3 通過(guò)配藥費(fèi)鼓勵(lì)藥師仿制藥替代

專業(yè)配藥費(fèi)是指除門診處方藥自身成本以外，每次配藥所需的專業(yè)費(fèi)用。配藥費(fèi)涵蓋確保將藥物傳遞給Medicaid參保人的藥房成本，包括但不限于藥劑師調(diào)配處方所需的時(shí)間和服務(wù)費(fèi)用以及一般管理費(fèi)用。通常Medicaid為仿制藥處方支付的配藥費(fèi)高于原研藥配藥費(fèi)。如在阿肯色州，仿制藥與優(yōu)選原研藥的配藥費(fèi)為10.5美元，而其他原研藥配藥費(fèi)為9美元。[17]對(duì)調(diào)配仿制藥給予更高的配藥費(fèi)可從經(jīng)濟(jì)層面提高藥師收入，有效鼓勵(lì)藥師進(jìn)行仿制藥替代。

2.7 開展仿制藥的認(rèn)知教育

研究表明，與患者就仿制藥問(wèn)題進(jìn)行的溝通及患者對(duì)仿制藥的接受程度與仿制藥替代使用密切相關(guān)[18]，而提高仿制藥的公眾認(rèn)知程度和對(duì)替代信心程度的關(guān)鍵因素在于提供充足的仿制藥相關(guān)信息和開展患者教育。

美國(guó)制藥行業(yè)對(duì)仿制藥的態(tài)度經(jīng)歷了從質(zhì)疑、接納到信任的轉(zhuǎn)變過(guò)程。對(duì)于普通產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，公眾通常認(rèn)為價(jià)格更低意味著質(zhì)量更差，當(dāng)將這種觀念同樣轉(zhuǎn)移至仿制藥與原研藥的比較時(shí)，會(huì)產(chǎn)生對(duì)仿制藥質(zhì)量的誤解。FDA調(diào)查顯示，美國(guó)患者對(duì)仿制藥的常見誤解包括：安全性低、療效差、起效慢、不安全、生產(chǎn)設(shè)施不符合標(biāo)準(zhǔn)等。[19]FDA為加強(qiáng)社會(huì)各界的仿制藥認(rèn)知而開展一系列宣傳教育工作，如印發(fā)宣傳冊(cè)，在地鐵、廣場(chǎng)等公共場(chǎng)所以及藥房等患者聚集處張貼海報(bào)，在FDA官方網(wǎng)站上發(fā)布仿制藥相關(guān)知識(shí)，不斷強(qiáng)調(diào)仿制藥具有安全性、有效性且經(jīng)過(guò)FDA的批準(zhǔn)。[20]針對(duì)患者對(duì)仿制藥的常見誤解，F(xiàn)DA采取針對(duì)性政策和措施：(1)以仿制藥的生物等效性消除對(duì)有效性的誤解。FDA的仿制藥審批程序嚴(yán)格，不僅藥學(xué)等效，且需要通過(guò)生物等效性試驗(yàn)證明其有效性與安全性。不符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的仿制藥無(wú)法獲得上市許可，患者無(wú)法獲得這些藥品。患者了解仿制藥的審批程序并獲知使用仿制藥與原研藥的風(fēng)險(xiǎn)效益相同時(shí)，可能將更傾向于使用仿制藥。[21](2)以仿制藥的生產(chǎn)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)消除安全性誤解。雖然仿制藥通過(guò)簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)途徑上市，但仿制藥與原研藥按照相同的GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)。FDA平均每年執(zhí)行生產(chǎn)場(chǎng)地檢查3 500次[22]，以確保生產(chǎn)符合標(biāo)準(zhǔn)并確保生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性。

3 美國(guó)仿制藥替代的制度實(shí)施效果

3.1 仿制藥使用比例大幅提高

相關(guān)數(shù)據(jù)表明，1984年Hatch-Waxman法案的實(shí)施以來(lái)，美國(guó)處方藥市場(chǎng)份額中的仿制藥占比，即仿制藥的處方量占比呈現(xiàn)倍數(shù)增加趨勢(shì)。1984年仿制藥處方量占比19%，1996年為43%，到2016年則達(dá)到89%。[23]

3.2 藥品費(fèi)用節(jié)約效果

美國(guó)鼓勵(lì)仿制藥替代政策的實(shí)施不僅提高了美國(guó)仿制藥的使用比例，而且大大節(jié)約了藥品費(fèi)用支出。2016年，美國(guó)處方藥市場(chǎng)中仿制藥處方量占比近九成，而其藥品費(fèi)用支出占比僅為26%(1 161億美元)，相比之下，處方量較少的原研藥藥品費(fèi)用支出則達(dá)到3 339億美元，占74%。2016年，仿制藥為Medicare節(jié)約藥品費(fèi)用770億美元，平均為每位參保者節(jié)約1 883美元；為Medicaid節(jié)約費(fèi)用379億美元，即平均每位參保者節(jié)約512美元。[2]

3.3 面臨挑戰(zhàn)

3.3.1 尊重患者選擇與提高仿制藥可及性的平衡

多數(shù)州的法律尊重患者選擇，而在法律實(shí)施過(guò)程中，提高仿制藥替代使用率的障礙往往來(lái)自于患者本身。即使各州要求或強(qiáng)制要求藥師在調(diào)配藥品時(shí)替代使用仿制藥，仿制藥能否在臨床治療中被替代使用最終仍由患者決定。由于知識(shí)背景差異，藥師相比于患者可能更容易接受仿制藥替代，雖然公眾對(duì)仿制藥的質(zhì)量信心逐步提高，但在面對(duì)臨床治療選擇時(shí)，大多數(shù)患者并不傾向于使用仿制藥。對(duì)辛伐他汀仿制藥替代使用情況的一項(xiàng)調(diào)查研究表明，是否需要提前獲得患者同意對(duì)于仿制藥的替代使用率影響最大，需要獲得患者同意的政策使仿制藥替代使用率降低25%。[24]患者對(duì)于仿制藥的態(tài)度似乎有些矛盾，認(rèn)同鼓勵(lì)仿制藥替代使用的患者中，在面臨自身的治療選擇時(shí)則不會(huì)使用仿制藥替代(約占12%)。[25]在需要獲得患者同意可能意味著降低仿制藥替代使用率的情況下，大多數(shù)州仍以尊重患者為前提開展和推進(jìn)仿制藥替代。各州通過(guò)加強(qiáng)患者教育，加強(qiáng)藥師與患者的溝通以提高仿制藥替代使用的患者信任度，最大程度地在尊重患者選擇與提高仿制藥可及性間取得平衡。

3.3.2 替代使用的仿制藥范圍限定

美國(guó)各州根據(jù)FDA橙皮書中的治療等效性藥品判斷可替代的藥品范圍，而對(duì)于不可替代的藥品范圍尚無(wú)明確的指導(dǎo)目錄。行業(yè)組織及處方醫(yī)師對(duì)于部分NTI藥品使用仿制藥替代后能否產(chǎn)生相同的治療效果存在爭(zhēng)議。如抗癲癇藥物的仿制藥替代可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥。[26]美國(guó)藥品醫(yī)療研究院(Academy of Managed Care Pharmacy ，AMCP)等組織認(rèn)為，對(duì)于特殊藥品，尤其是NTI藥品，藥師應(yīng)與處方醫(yī)師進(jìn)行溝通和協(xié)商，基于專業(yè)知識(shí)判斷仿制藥是否能成為原研藥的合理替代藥品。[27]為確保參比制劑與仿制NTI藥物之間的可替換性，美國(guó)仿制藥辦公室(OGD)也嘗試分析多種藥品批準(zhǔn)數(shù)據(jù)、安全性及有效性數(shù)據(jù)，在上市前審查和上市后監(jiān)管階段采取措施，同時(shí)加強(qiáng)患者溝通、制定特定藥品(如抗癲癇藥卡馬西平)的生物等效性指南(表4)。

表4 仿制藥辦公室為確保仿制NTI藥物可替換的主要措施

注：FAERS為FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)

4 啟示與建議

美國(guó)將鼓勵(lì)仿制藥替代寫入法律，確保仿制藥替代的合理性，在實(shí)現(xiàn)藥品可及性提高、控制醫(yī)療成本等目標(biāo)的同時(shí)，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。美國(guó)在創(chuàng)新藥為主體的市場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行仿制藥替代，而我國(guó)藥品市場(chǎng)環(huán)境創(chuàng)新不足，以仿制藥為主體。2017年發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》以簡(jiǎn)化審批和鼓勵(lì)創(chuàng)新為主線改革我國(guó)藥品監(jiān)管模式，并大力開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)。當(dāng)前我國(guó)藥品監(jiān)管政策改革的時(shí)期與美國(guó)仿制藥替代制度的探索建立階段極為類似，國(guó)內(nèi)監(jiān)管部門對(duì)仿制藥進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)以確保質(zhì)量療效，但公眾認(rèn)知程度和接納程度有待提高，制度措施仍不完善。我國(guó)應(yīng)通過(guò)法律支持和政策引導(dǎo)等手段促進(jìn)仿制藥的使用，提高藥品可及性，建立適合我國(guó)國(guó)情的仿制藥替代制度。

4.1 將鼓勵(lì)仿制藥替代納入法律體系

美國(guó)仿制藥替代使用的制度實(shí)施效果表明，將鼓勵(lì)仿制藥替代納入現(xiàn)有法律體系是實(shí)現(xiàn)控制藥品費(fèi)用的必然選擇，控制藥品費(fèi)用是實(shí)施仿制藥替代的根本驅(qū)動(dòng)力。法律應(yīng)允許醫(yī)師使用仿制藥替代原研藥開具處方；授予藥師仿制藥替代權(quán)，在告知患者并獲得患者同意后可實(shí)施仿制藥替代。

4.2 明確仿制藥替代使用的范圍

《中國(guó)上市藥品目錄集》應(yīng)承擔(dān)FDA橙皮書對(duì)確定仿制藥替代使用范圍的科學(xué)指導(dǎo)作用，各地監(jiān)管部門可以此為基礎(chǔ)建立可替代藥品目錄，從風(fēng)險(xiǎn)控制角度制定不可替代的藥品目錄。我國(guó)的藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)尚未關(guān)注缺乏療效的藥品報(bào)告，為確定不可替代仿制藥，應(yīng)對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的仿制藥和通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥進(jìn)行臨床療效監(jiān)測(cè)，識(shí)別和判斷療效不佳的藥品，建立仿制藥動(dòng)態(tài)療效評(píng)價(jià)和反饋機(jī)制，指導(dǎo)仿制藥的合理替代使用。

4.3 通過(guò)醫(yī)保系統(tǒng)鼓勵(lì)仿制藥替代

醫(yī)保支付系統(tǒng)對(duì)鼓勵(lì)患者使用和藥師調(diào)配仿制藥具有重要作用，當(dāng)期我國(guó)的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)單一，且弱化藥師的處方調(diào)配作用，不利于仿制藥替代制度的實(shí)施。應(yīng)建立分層級(jí)的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)仿制藥、新藥設(shè)定不同的支付價(jià)格和標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)醫(yī)保支付間接鼓勵(lì)患者使用仿制藥，有效控制藥品費(fèi)用。同時(shí)給予藥師更多權(quán)力和獎(jiǎng)勵(lì)，激勵(lì)其調(diào)配仿制藥。

4.4 加強(qiáng)仿制藥安全療效的宣傳教育

美國(guó)公眾對(duì)仿制藥的態(tài)度經(jīng)歷從懷疑到接納認(rèn)可的轉(zhuǎn)變，我國(guó)當(dāng)前正處于公眾對(duì)仿制藥態(tài)度轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時(shí)期。2018年4月3日發(fā)布的《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》指出，衛(wèi)生健康、藥品監(jiān)管、醫(yī)療保障等部門在提升公眾國(guó)產(chǎn)仿制藥信心方面應(yīng)發(fā)揮宣傳引導(dǎo)作用。應(yīng)著力就仿制藥的安全療效問(wèn)題提高公眾認(rèn)知度，推進(jìn)仿制藥替代制度的建立和實(shí)施。

作者聲明本文無(wú)實(shí)際或潛在的利益沖突。