亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病風(fēng)險因子關(guān)系的Meta分析

王向紅，姚克鋮，鄒秀蘭，曾令海，鄒瓊

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是一種缺乏明顯臨床癥狀及體征的疾病，其診斷常基于促甲狀腺激素（TSH）水平升高并伴血清游離甲狀腺素水平正常［1］。美國國家健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查結(jié)果顯示，當(dāng)TSH參考范圍上限值為4.5 mIU/L時，年齡＞12歲人群SCH患病率約為4.3%［2］。美國科羅拉多州一項橫斷面調(diào)查研究顯示，當(dāng)TSH參考范圍上限值設(shè)定為5.0 mIU/L時，SCH患病率約為8.5%［1］。雖然SCH患者無明顯臨床癥狀，但SCH對心血管系統(tǒng)的不利影響是多方面的，包括導(dǎo)致心臟舒張功能降低、加快動脈粥樣硬化［3］、損傷血管內(nèi)皮功能［4］、增加頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（CIMT）［5］、誘發(fā)冠狀動脈疾病及增加冠心病患者病死率［6-7］。既往薈萃分析結(jié)果顯示，CIMT、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）、血流介導(dǎo)的血管舒張功能（FMD）及硝酸甘油誘導(dǎo)的血管舒張功能（NID）是預(yù)測動脈粥樣硬化的無創(chuàng)檢測指標(biāo)，可用于評估早期心血管事件發(fā)生風(fēng)險，屬于心血管疾病風(fēng)險因子［8］。心外膜脂肪組織（EAT）被認(rèn)為是評價亞臨床冠狀動脈粥樣硬化風(fēng)險的重要預(yù)測指標(biāo)，亦屬于心血管疾病風(fēng)險因子［9］。目前，有關(guān)SCH與心血管疾病關(guān)系的研究報道多為小樣本量研究。本研究采用Meta分析方法旨在分析SCH與心血管疾病風(fēng)險因子的關(guān)系，為明確SCH與心血管疾病的關(guān)系提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞：“subclinical hypothyroidism”“epicardial adipose tissue”“carotid intima-media thickness” “pulse wave velocity”“flow-mediated dilation”“glyceryl trinitrate-induced dilation”“case-control”，中文檢索詞：“亞臨床甲狀腺功能減退癥”“動脈粥樣硬化”“動脈硬化”“心外膜脂肪組織”“頸動脈內(nèi)膜中膜厚度”“脈搏波傳導(dǎo)速度”“血流介導(dǎo)的血管舒張功能”“硝酸甘油誘導(dǎo)的血管舒張功能”。檢索時間為2001-01-01至2018-07-30，并手動審核檢索到的文獻(xiàn)，如相關(guān)數(shù)據(jù)未發(fā)表則通過E-mail聯(lián)系作者以獲取原始數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：病例對照研究；（2）研究對象：甲狀腺功能正常的受試者作為對照組，SCH患者作為SCH組；（3）結(jié)局指標(biāo)：CIMT，PWV，EAT，F(xiàn)MD，NID。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重SCH或甲狀腺功能亢進(jìn)者；（2）參與者正在接受藥物治療；（3）動物實驗、綜述。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 由兩位研究員獨立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，如遇分歧則與第三位研究員協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國家、例數(shù)、年齡及結(jié)局指標(biāo)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評價文獻(xiàn)質(zhì)量，該量表包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的確定3個方面，總分9分，評分≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)、4～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)、≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 敏感性分析 采用依次剔除單個研究后生成新的效應(yīng)量值評估總效應(yīng)量值的穩(wěn)定性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示，各文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，I2＞50%表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；I2≤50%表明各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制倒漏斗圖以評價文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢出682篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入27篇文獻(xiàn)［10-36］，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入的27篇文獻(xiàn)均為病例對照研究，共包含1 931例受試者，其中SCH組1 065例、對照組866例；高質(zhì)量文獻(xiàn)22篇。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CIMT 13 篇文獻(xiàn)［10，12，16，18，20，23-24，27-29，31-32，34］報道了CIMT，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=83.3%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，SCH組患者CIMT厚于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.37，95%CI（0.04，0.70），P＜0.01，見圖 2〕。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literatures

2.2.2 PWV 4 篇文獻(xiàn)［11，13-14，35］報道了 PWV，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=99.0%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，SCH組患者PWV快于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=3.57，95%CI（0.94，6.21），P=0.008，見圖3〕。

2.2.3 EAT 7 篇文獻(xiàn)［22-23，25-26，30，33，36］報道了 EAT，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=60%，P=0.020），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，SCH組患者EAT厚于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=1.17，95%CI（0.87，1.47），P＜0.01，見圖 4〕。

圖2 SCH組和對照組受試者CIMT比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of CIMI between control group and SCH group

圖3 SCH組和對照組受試者PWV比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of PWV between control group and SCH group

圖4 SCH組和對照組受試者EAT比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of EAT between control group and SCH group

2.2.4 FMD 8 篇文獻(xiàn)［10，15，17，19，21，24，28-29］報道了 FMD ，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=87.8%，P=0.000），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，SCH組患者FMD劣于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-1.53，95%CI（-2.16，-0.89），P＜0.01，見圖 5〕。

2.2.5 NID 5 篇文獻(xiàn)［15，17，19，21，24］報道了 NID，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.780），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，SCH組患者NID低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-0.38，95%CI（-0.62，-0.14），P=0.002，見圖6〕。

2.3 發(fā)表偏倚 繪制發(fā)表偏倚倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，報道CIMT、EAT文獻(xiàn)呈對稱分布，發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖7～8；報道FMD的為文獻(xiàn)分布不對稱，有明顯發(fā)表偏倚，見圖9。

2.4 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，依次剔除單個研究后總效應(yīng)量值無明顯變化。

圖5 SCH組和對照組受試者FMD比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of FMD between control group and SCH group

圖6 SCH組和對照組受試者NID比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of NID-induced dilation between control group and SCH group

圖7 報道CIMT文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 7 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported CIMT

圖8 報道EAT文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 8 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reportedEAT

圖9 報道FMD文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported FMD

3 討論

SCH患者無甲狀腺功能減退癥狀或僅有輕微甲狀腺功能減退癥狀，其診斷常基于TSH水平升高并伴有血清游離甲狀腺素水平正常。一項基于健康人群老齡化的研究結(jié)果表明，TSH水平可對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，當(dāng)患者TSH水平＞7 mIU/L和10 mIU/L時，心力衰竭發(fā)生率分別為2.58%和3.26%［37］。RODONDI等［6］針對55 000人進(jìn)行的橫斷面研究顯示，TSH水平升高與心血管事件發(fā)生率和病死率呈正相關(guān)。

CIMT是動脈粥樣硬化的監(jiān)測指標(biāo)，與心血管疾病密切相關(guān)。既往研究表明，當(dāng)CIMT增加0.163 mm時，心肌梗死發(fā)生風(fēng)險增加43%［38-39］。國外一項Meta分析結(jié)果顯示，SCH患者CIMT明顯增厚［40］。PWV指心臟每次搏動射血產(chǎn)生的沿大動脈壁傳播的壓力波傳導(dǎo)速度，是評估動脈僵硬度的一個簡捷、有效、經(jīng)濟(jì)的無創(chuàng)指標(biāo)，能綜合反映各種危險因素對血管的損傷。既往研究表明，PWV增快1 m/s則心血管事件發(fā)生風(fēng)險增加14%［32］。EAT是心臟脂肪組織，生理條件下，EAT具有產(chǎn)熱、代謝和保護(hù)冠狀動脈/心肌等作用。FMD和NID均為反映內(nèi)皮細(xì)胞功能的臨床指標(biāo)。本Meta分析結(jié)果顯示，SCH組患者CIMT、EAT厚于對照組，PWV快于對照組，F(xiàn)MD和NID劣于對照組。

現(xiàn)有證據(jù)表明，SCH與CIMT、PWV、EAT、FMD及NID等心血管疾病風(fēng)險因子有關(guān)，并可導(dǎo)致動脈壁增厚、變硬及內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，將有助于SCH患者建立有效的心血管事件防控策略。但本Meta分析存在以下局限：（1）各研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不同，部分患者伴有吸煙、肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓等心血管疾病危險因素；（2）異質(zhì)性來源無法確定。因此，SCH與心血管疾病風(fēng)險因子的關(guān)系仍需更多大樣本量、高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實。