酮替芬聯合沙美特羅替卡松治療變應性咳嗽有效性及安全性的Meta分析

梁美玲，趙鈺玲，李滿祥，王甜，韓小麗，滕華麗，楊敏，鄭美

變應性咳嗽（allergic cough，AC）是一種獨立的尚未得到公認的疾病，是由日本學者FUJIMURA等［1］首次提出，其主要臨床表現為陣發性刺激性干咳、白天或夜間咳嗽，且常伴有咽喉發癢。目前，AC的具體發病機制尚未完全明確，可能與環境、遺傳及職業等密切相關，如環境中的蘑菇芽孢、真菌、塵螨、花粉等過敏原及特定職業常接觸的有害物質進入呼吸道均可導致機體咳嗽反射敏感性增加，進而誘發慢性咳嗽，且大多數AC患者具有明顯遺傳易感性。既往研究表明，糖皮質激素和抗組胺藥物治療AC的效果較好［2-3］。酮替芬是臨床常用的抗變態反應藥物，具有抑制過敏反應遞質釋放及拮抗組胺H1受體等作用，且作用時間持久［4-5］。沙美特羅替卡松是支氣管擴張劑和吸入性糖皮質激素的復方制劑，可有效抑制人體吸入過敏原后的速發和/或遲發反應。余夏發等［4］研究結果顯示，酮替芬聯合糖皮質激素可有效控制AC病情進展，其治療總有效率高達80%以上。但目前酮替芬聯合糖皮質激素治療AC有效性及安全性的循證醫學證據較少。本研究采用Meta分析方法，旨在評價酮替芬聯合沙美特羅替卡松治療AC的有效性及安全性，為臨床使用酮替芬聯合沙美特羅替卡松治療AC提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［2］中的AC診斷標準，并經病理學檢查、胸片檢查確診；（3）干預措施：對照組患者采用復方甲氧那明治療，試驗組患者采用酮替芬聯合沙美特羅替卡松治療；（4）結局指標：總有效率，治療后血清總免疫球蛋白E（IgE）水平、嗜酸粒細胞計數，咳嗽癥狀消失時間，治療期間嗜睡、胃腸道反應、聲嘶、胸悶等不良反應發生情況。

1.1.2 文獻排除標準 （1）重復文獻；（2）會議摘要；（3）數據不完整或無具體研究方法；（3）未提及患者簽署知情同意書文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、中國知網、維普網及萬方數據知識服務平臺等數據庫，檢索酮替芬聯合沙美特羅替卡松治療AC臨床療效的RCT，檢索時間為建庫至2018年7月，并手動檢索相關參考文獻。中文檢索詞：酮替芬，沙美特羅替卡松，復方甲氧那明，變應性咳嗽。英文檢索詞：Ketotifen，Salmeterol/fluticasone propionate inhalation，Salmeterol and fluticas，Compound methoxyphenamine hydrochloride，Allergic cough。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2位研究者獨立閱讀文獻題目、摘要及全文，如遇分歧則通過討論協商解決；由2名研究者采用自制資料提取表獨立提取資料并交叉核對，內容包括第一作者、發表年份、例數、干預措施、療程及結局指標。

1.4 質量評價 由2位研究人員采用Cochrane協作網偏倚風險評價工具［6］進行文獻質量評價，如遇分歧則將第3位研究人員加入并討論解決，內容包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源6項條目。以上條目均為“正確或充分”，發生各種偏倚的可能性最小，文獻質量等級為A級；1項或以上條目為“不清楚或部分滿足”，有發生偏倚的中度可能性，文獻質量等級為B級；1項或以上條目不正確或未使用，發生相應偏倚的可能性較高，文獻質量等級為C級。

1.5 統計學方法 采用Cochrane系統評價軟件RevMan 5.3.0進行Meta分析，計數資料以OR及其95%CI表示，計量資料以標準化均數差（SMD）及其95%CI表示；各文獻間統計學異質性檢驗采用I2檢驗，P＜0.10且I2＞50%表明各文獻間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；P≥0.10且I2≤50%表明各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。繪制倒漏斗圖以評價文獻發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢索5 795篇文獻，其中中文文獻2 322篇、英文文獻3 473篇，根據文獻納入與排除標準最終納入13篇文獻［7-19］，均為中文文獻，共包括1 207例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 質量評價結果 3篇文獻［15，17，19］隨機分配方法為隨機數字表法，2篇文獻［13，16］為治療方案，1篇文獻［12］為隨機抽簽法，1篇文獻［14］為就診順序隨機分組；13篇文獻均不清楚分配方案隱藏及盲法，結果數據均完整，均有選擇性報告研究結果，無其他偏倚來源；13篇文獻質量等級均為B級，見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 7篇文獻［7-9，11-12，17-18］報道了AC患者總有效率，各文獻間無統計學異質性（P=0.64，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，觀察組患者總有效率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=4.79，95%CI（2.85，8.06），P＜0.000 01，見圖 2〕。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the involved literatures

表2 納入文獻的質量評價Table 2 Quality assessment of the involved literatures

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.3.2 治療后血清總 IgE 水平 5 篇文獻［8，11，14-15，17］報道了AC患者治療后血清總IgE水平，各文獻間無統計學異質性（P=0.96，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者治療后血清總IgE水平低于對照組〔SMD=-0.65，95%CI（-0.83，-0.46），P＜0.000 01，見圖 3〕。

2.3.3 治療后嗜酸粒細胞計數 5 篇文獻［8，11，14-15，17］報道了AC患者治療后嗜酸粒細胞計數，各文獻間無統計學異質性（P=0.29，I2=19%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者治療后嗜酸粒細胞計數少于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-0.73，95%CI（-0.92，-0.54），P＜0.000 01，見圖4〕。

2.3.4 咳嗽癥狀消失時間 6 篇文獻［12，14，16-19］報道了 AC患者治療后咳嗽癥狀消失時間，各文獻間無統計學異質性（P=0.29，I2=19%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者咳嗽癥狀消失時間短于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-0.95，95%CI（-1.13，-0.77），P＜0.000 01，見圖 5〕。

2.3.5 不良反應

2.3.5.1 嗜睡發生率 12篇文獻［7-11，13-19］報道了AC患者治療期間嗜睡發生率，各文獻間無統計學異質性（P=1.00，I2=0）；采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者治療期間嗜睡發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.30，95%CI（0.18，0.51），P＜0.000 01，見圖 6〕。

2.3.5.2 胃腸道反應發生率 12篇文獻［7-11，13-19］報道了AC患者治療期間胃腸道反應發生率，各文獻間無統計學異質性（P=1.00，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者治療期間胃腸道反應發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.19，95%CI（0.08，0.44），P=0.000 1，見圖7〕。

2.3.5.3 聲嘶發生率 11篇文獻［7-8，10-11，13-19］報道了 AC 患者治療后聲嘶發生率，各文獻間無統計學異質性（P=0.97，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者治療期間聲嘶發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.51，95%CI（0.27，0.95），P=0.03，見圖 8〕。

圖2 對照組與試驗組患者總有效率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of overall response rate between control group and experiment group

圖3 對照組與試驗組患者治療后血清總IgE水平比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of post-treatment serum IgE level between control group and experiment group

圖4 對照組與試驗組患者治療后嗜酸粒細胞計數比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of post-treatment eosinophil count between control group and experiment group

圖5 對照組與試驗組患者咳嗽癥狀消失時間比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of disappearance time of cough symptom between control group and experiment group

圖6 對照組與試驗組患者治療期間嗜睡發生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of incidence of drowsiness between control group and experiment group during treatment

圖7 對照組與試驗組患者治療期間胃腸道反應發生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of gastrointestinal reactions between control group and experiment group during treatment

圖8 對照組與試驗組患者治療期間聲嘶發生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of incidence of trachyphonia between control group and experiment group during treatment

2.3.5.4 胸悶發生率 4篇文獻［9-10，14，19］報道了 AC 患者治療期間胸悶發生率，各文獻間無統計學異質性（P=0.99，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，兩組患者治療期間胸悶發生率比較，差異無統計學意義〔OR=0.25，95%CI（0.06，1.03），P=0.05，見圖 9〕。

2.4 發表偏倚 繪制報道總有效率及治療期間嗜睡、胃腸道反應、聲嘶發生率文獻發表偏倚的倒漏斗圖，結果顯示，報道治療期間嗜睡、胃腸道反應發生率的文獻分布相對均勻，散點基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小；報道總有效率及治療期間聲嘶發生率的文獻分布不均勻，散點基本不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（見圖10）。

圖9 對照組與試驗組患者治療期間胸悶發生率比較的森林圖Figure 9 Forest plot for comparison of incidence of chest tightness between control group and experiment group during treatment

3 結論

咳嗽是人體的正常防御機制，有利于清除氣道異物及分泌物。慢性咳嗽是呼吸內科常見呼吸道疾病類型。我國一項前瞻性多中心流行病學研究結果顯示，慢性咳嗽病因前四位分別是咳嗽變異性哮喘（CVA）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、嗜酸粒細胞性支氣管炎（EB）及AC［20］。近年來隨著環境污染加重，慢性咳嗽發病率呈逐年上升趨勢，AC發病率也隨之升高，約占慢性咳嗽的13.2%［21］。

既往研究表明，糖皮質激素和抗組胺藥物治療AC的效果較好［2-3］。酮替芬是臨床常用的抗變態反應藥物，其主要藥理作用如下［22］：（1）酮替芬具有組胺H1受體拮抗劑作用，抗組胺作用約是氯苯那敏的10倍，其因與組胺不可逆性結合而使作用更持久；（2）酮替芬是一種細胞膜穩定劑，可有效抑制過敏反應遞質釋放；（3）酮替芬對白三烯具有抑制作用。酮替芬經口服用后可在胃腸道中迅速吸收，一般3～4 h達血漿濃度峰值，一部分經肝臟代謝，一部分經糞便、尿液及汗液排泄，其除抑制IgE介導的變態反應外，還對由抗原抗體復合物所致的Ⅲ型變態反應產生影響［23］。既往研究表明，酮替芬治療AC、變應性鼻炎及支氣管哮喘等疾病的效果較好［24-25］。沙美特羅替卡松是一種支氣管擴張劑和吸入性糖皮質激素的復方制劑，沙美特羅具有減輕癥狀等作用，丙酸氟替卡松主要具有改善肺功能并預防病情惡化等作用。酮替芬與沙美特羅替卡松具有協同作用，可增強抗炎效果及延長藥物作用時間。

圖10 報道總有效率及治療期間嗜睡、胃腸道反應、聲嘶發生率文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 10 Funnel plots for publication bias of literatures reported overall response rate，incidence of drowsiness，gastrointestinal reactions and trachyphonia during treatment

本Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率高于對照組，治療后血清總IgE水平低于對照組，治療后嗜酸粒細胞計數少于對照組，咳嗽癥狀消失時間短于對照組，提示與單用復方甲氧那明相比，酮替芬聯合沙美特羅替卡松能更有效地提高AC患者治療效果，降低血清總IgE水平，減少嗜酸粒細胞計數，縮短患者咳嗽癥狀消失時間。本Meta分析結果還顯示，試驗組患者治療期間嗜睡、胃腸道反應、聲嘶發生率均低于對照組，但兩組患者治療期間胸悶發生率間無統計學差異，提示與單用復方甲氧那明相比，酮替芬聯合沙美特羅替卡松能更有效地降低AC患者治療期間嗜睡、胃腸道反應、聲嘶發生率，安全性較高。

基于現有文獻證據，與單用復方甲氧那明相比，酮替芬聯合沙美特羅替卡松能更有效地提高AC患者治療效果，降低血清總IgE水平，減少嗜酸粒細胞計數，縮短患者咳嗽癥狀消失時間，且安全性較高。但本Meta分析仍存在以下局限：（1）文獻質量等級均為B級，存在較高偏倚風險；（2）納入的樣本量較小，可能影響研究結果；（3）無外文文獻。因此，本Meta分析結果及結論仍需開展大樣本量、多中心聯合、高質量RCT進一步證實。