不同劑量氟康唑對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺部真菌感染預防作用及其對免疫功能影響的對比研究

李莉，張彥紅，趙自冰，劉紅霞，王桂東

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一類氣道慢性炎性疾病，具有反復發作、致殘率高、病死率高等特點［1］，若不及時干預，疾病進展可并發呼吸衰竭，嚴重威脅患者的身體健康及生命安全，已成為全球第五大死亡原因［2］。COPD好發于老年人，急性加重時需采用抗生素抗感染治療，加之老年人免疫力低下，極易并發肺部真菌感染，進而增加病死率［3-5］。既往研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者混合感染發生率較高，其中真菌感染占1/3以上［6］。氟康唑為三唑類廣譜抗真菌藥。馬興璇等［6］研究結果顯示，氟康唑對真菌100.0%敏感。毛理納等［7］研究結果顯示，氟康唑對真菌耐藥率較低，提示氟康唑對真菌感染的治療效果較好，但其最佳用藥劑量尚未統一。本研究旨在比較不同劑量氟康唑對AECOPD患者肺部真菌感染及免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2016年邯鄲市中醫院收治的AECOPD患者120例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略》［8］中AECOPD的診斷標準。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組、小劑量組、大劑量組，每組40例。3組患者性別、年齡、COPD病程、受教育程度、婚姻狀況、醫療費用支付方式及吸煙率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經邯鄲市中醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 （1）合并腹瀉等胃腸道疾病、腎臟病、支氣管哮喘、腫瘤或結締組織疾病者；（2）需長期服用糖皮質激素者；（3）伴有甲狀腺疾病、嚴重心肝腎功能衰竭、嚴重低蛋白血癥者；（4）妊娠中晚期婦女；（5）合并神經肌肉疾病而影響自主呼吸者。

1.3 治療方法 3組患者均按照AECOPD臨床路徑進行治療，具體如下：規勸患者戒煙，氧療、注意休息，根據患者病情選擇抗生素、支氣管擴張劑、化痰劑或糖皮質激素。小劑量組患者給予氟康唑（輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字J20100009）0.2 g靜脈滴注，1次/d；大劑量組患者給予氟康唑0.2 g靜脈滴注，2次/d；3組患者均連續治療2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 真菌培養 標本采集：應用抗生素前，清晨先用清水或漱口水反復漱口，然后用力自氣管咳出一口痰于無菌痰杯內。3組患者均每隔4 d留取痰標本進行真菌培養，記錄治療期間真菌感染及耐藥情況。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the three groups

1.4.2 體液免疫功能指標 治療前后分別采集兩組患者靜脈血5 ml，采用免疫比濁法檢測免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）水平，所用儀器為羅氏全自動生化分析儀，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.3 細胞免疫功能指標 治療前后分別采集兩組患者空腹靜脈血2 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝；流式管中加CD4-FITC/CD8-PE/CD3-PerCP試劑，再加入EDTA抗凝血，渦旋振蕩混勻，室溫避光15 min，加入10倍稀釋的免洗溶血素（BD公司生產），室溫避光15 min，采用流式細胞儀（BD公司生產）檢測CD3+細胞分數、CD4+細胞分數、CD8+細胞分數，并計算CD4+/CD8+細胞比值。

1.4.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺部真菌感染情況 治療期間，對照組患者肺部真菌感染發生率為35.0%（14/40），其中假絲酵母菌感染9例、光滑假絲酵母菌感染5例；小劑量組患者肺部真菌感染發生率為15.0%（6/40），其中假絲酵母菌感染4例、光滑假絲酵母菌感染1例、毛霉菌感染1例；大劑量組患者肺部真菌感染發生率為12.5%（5/40），其中假絲酵母菌感染4例、熱帶假絲酵母菌感染1例。3組患者治療期間肺部真菌感染發生率比較，差異有統計學意義（χ2=7.377，P=0.025）；小劑量組和大劑量組患者肺部真菌感染發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。3組患者均未出現耐藥菌株。

2.2 體液免疫功能指標 治療前3組患者IgA、IgG、IgM水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3組患者IgA、IgG、IgM水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；小劑量組和大劑量組患者IgA、IgG、IgM水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 細胞免疫功能指標 治療前3組患者CD3+細胞分數、CD4+細胞分數、CD8+細胞分數及CD4+/CD8+細胞比值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3組患者CD3+細胞分數、CD4+細胞分數、CD8+細胞分數及CD4+/CD8+細胞比值，差異有統計學意義（P＜0.05）；小劑量組和大劑量組患者CD3+細胞分數、CD4+細胞分數及CD4+/CD8+細胞比值高于對照組，CD8+細胞分數低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 3組患者治療前后體液免疫功能指標比較（±s，g/L）Table 2 Comparison of humoral immune function indicators in the three groups before and after treatment

表2 3組患者治療前后體液免疫功能指標比較（±s，g/L）Table 2 Comparison of humoral immune function indicators in the three groups before and after treatment

注：IgA=免疫球蛋白A，IgG=免疫球蛋白G，IgM=免疫球蛋白M；與對照組比較，aP＜0.05

組別 例數 IgA IgG IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 1.11±0.24 1.18±0.30 8.52±1.56 9.18±1.72 0.96±0.26 0.98±0.25小劑量組 40 1.09±0.28 1.48±0.43a 8.45±1.57 10.79±2.01a 0.97±0.27 1.37±0.34a大劑量組 40 1.07±0.261.64±0.46a 8.48±1.60 10.85±2.13a 0.96±0.28 1.45±0.35a F值 0.24 13.45 0.02 9.34 0.02 25.24 P 值 0.79 ＜0.01 0.98 ＜0.01 0.98 ＜0.01

2.4 不良反應 治療期間，3組患者均未出現明顯肝腎功能損傷、皮疹、胃腸道不適等不良反應。

3 討論

COPD患者肺功能呈進行性下降，且病情反復發作，給患者家庭及社會帶來沉重的經濟負擔，已成為全球重要的公共衛生問題之一［8］。目前，臨床上尚無有效手段根治COPD［9］。老年AECOPD患者住院期間反復發生呼吸道感染或肺部感染，因此不可避免地反復使用多種廣譜抗生素和激素，進而導致患者免疫功能低下、菌群失調及黏膜組織抵抗力降低，極易引發肺部真菌感染，嚴重者甚至危及患者生命安全［10-11］。

肺部真菌感染治療療程長，費用昂貴，病情反復，且療效不確定［12］。COPD患者繼發肺部真菌感染后病情加重，激素治療又會導致真菌感染控制效果差，因此針對AECOPD患者進行預防性抗真菌治療已引起臨床重視。目前，預防性應用抗真菌藥可能增加真菌耐藥性，因此該方案尚存在爭議。國內多項研究表明，預防性應用抗真菌藥可有效降低COPD患者真菌感染發生率［13-14］。

表3 3組患者治療前后細胞免疫功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cellular immune function indicators in the three groups before and after treatment

表3 3組患者治療前后細胞免疫功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cellular immune function indicators in the three groups before and after treatment

注：與對照組比較，aP＜0.05

細胞比值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 49.75±12.02 50.34±14.13 31.56±6.03 33.23±6.85 30.26±5.32 29.33±4.91 1.28±0.06 1.36±0.08小劑量組 40 50.02±13.18 60.24±15.47a 32.02±6.11 38.46±7.94a 29.67±5.52 27.13±4.35a 1.32±0.06 1.87±0.12a大劑量組 40 48.42±13.42 58.43±17.75a 31.69±6.13 37.98±7.26a 30.59±5.16 26.21±4.53a 1.31±0.10 1.92±0.14a F值 0.18 4.42 0.06 6.17 0.31 4.85 3.02 285.25 P 值 0.84 0.01 0.94 ＜0.01 0.74 0.01 0.05 ＜0.01組別 例數 CD3細胞分數（%） CD4細胞分數（%） CD8細胞分數（%） CD4/CD8

氟康唑是三唑類廣譜抗真菌藥，主要經腎臟排泄，血清消除t1/2為27～37 h［15］，其對白色假絲酵母菌感染治療效果確切，可通過抑制細胞色素依賴酶而使麥角固醇合成受阻，破壞真菌細胞的完整性，進而發揮抗菌作用［16］。鐘風芳等［14］研究表明，氟康唑可有效降低重度COPD患者肺部真菌感染發生率，改善患者體液免疫功能、縮短住院時間，且安全性較高。本研究結果顯示，小劑量組和大劑量組患者治療期間真菌感染發生率低于對照組；治療后小劑量組和大劑量組患者IgA、IgG、IgM水平及CD+細胞分數、CD+細胞分數、CD+/CD+3448細胞比值高于對照組，CD8+細胞分數低于對照組，提示小劑量（0.2 g/次、1次/d）和大劑量（0.2 g/次、2次/d）氟康唑對AECOPD患者肺部真菌感染的預防作用及免疫功能的改善效果相似。王洪偉［17］對重癥監護病房真菌感染患者采用氟康唑治療，結果顯示，治療后患者臨床總有效率為58.6%，過早停藥率為10.3%，突破性真菌感染率為6.9%，不良反應發生率為17.2%，提示氟康唑治療真菌感染的臨床療效不是很理想，且不良反應發生風險較高。本研究采用氟康唑預防性治療AECOPD患者肺部真菌感染，結果顯示，治療期間3組患者均未出現明顯肝腎功能損傷、皮疹、胃腸道不適等不良反應，提示氟康唑預防性治療AECOPD的安全性較高，分析本研究與上述研究結果不同的原因可能與氟康唑用法不同有關。

綜上所述，小劑量（0.2 g/次、1次/d）和大劑量（0.2 g/次、2次/d）氟康唑對AECOPD患者肺部真菌感染的預防作用及免疫功能的改善效果相似，且安全性均較高。因此，氟康唑0.2 g/次、1次/d即可達到預防AECOPD患者肺部真菌感染的目的。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且觀察時間較短，故氟康唑對AECOPD患者肺部真菌感染的預防作用及最佳使用劑量仍有待大樣本量、多中心聯合研究進一步證實。