氟比洛芬酯對老年患者腹腔鏡膽囊術后認知功能及炎癥因子的影響*

倪旭青，汪煒健

(溫州醫科大學附屬第一醫院麻醉科，溫州 325600)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是患者手術后發生的一種與認知功能改變有關的并發癥。主要表現為患者記憶力衰退、注意力下降、社會適應力減退等。研究顯示，老年患者非心臟手術后2～10 d認知功能障礙發生率為20%甚至接近40%[1]。POCD的發生對于患者的恢復造成嚴重不良影響，增加患者死亡率，影響患者康復，延長住院時間，增加醫療費用[2]。氟比洛芬酯是一種非甾體類抗炎藥，可非選擇性抑制環氧化酶活性，抑制前列腺素及炎癥因子的分泌。2016年6月—2017年6月筆者研究氟比洛芬酯對老年患者腹腔鏡膽囊術后POCD的影響，為臨床麻醉提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇本院行擇期腹腔鏡膽囊切除手術患者80例，年齡≥60歲，美國麻醉醫師協會(ASA)分級低于Ⅱ級，體質量45～70 kg。經本院醫院倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。采用隨機數字表法將患者分為氟比洛芬酯組和對照組，每組40例。納入標準：所有患者術前可配合完成簡易智力狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)測試，并評分≥27分，無其他相關嚴重疾病及過敏史，術前均未使用相關非甾體類抗炎藥。手術過程中無輸血，手術時間≤2 h。排除標準：患者有肝腎功能不全者，無法和醫師進行有效溝通，拒絕做調查者，術中有嚴重血流動力學不穩定者，術中腹腔鏡無法完成而中轉開腹者。術后均無明顯不良反應。氟比洛芬酯組男20例，女20例，年齡(66±6)歲，受教育時間(5±3)年，體質量(59±9)kg；對照組男22例，女18例，年齡(67±6)歲，受教育時間(5±4)年，體質量(58±10)kg，兩組患者一般資料比較均差異無統計學意義(均P>0.05)。

1.2麻醉方法 入手術室后開放外周靜脈，輸注乳酸林格液，常規監測血壓、心率、脈搏血氧飽和度和心電圖。氟比洛芬酯組靜脈注射氟比洛芬酯注射液(北京泰德制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20041508，規格：5 mL：50 mg)50 mg，對照組靜脈注射脂肪乳劑5 mL。麻醉誘導：靜脈注射依托咪酯0.2～0.3 mg·kg-1，舒芬太尼0.4～0.6 μg·kg-1，順苯磺酸阿曲庫銨0.15～0.2 mg·kg-1。全麻誘導后連接麻醉呼吸機，調整呼吸通氣參數，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)4.655～5.985 kPa。術中微泵持續輸注丙泊酚2～4 mg·kg-1·min-1、瑞芬太尼0.15～0.25 μg·kg-1·min-1維持麻醉，維持術中血壓、心率在基礎值±20%，腦電雙頻指數(BIS)45～55。麻醉結束后12 h，氟比洛芬酯組再次給予氟比洛芬酯50 mg，對照組給予等量脂肪乳劑。

1.3觀察指標 分別于術前24 h、術后24 h和術后72 h對兩組患者行MMSE評分，測試由經過培訓的不參與麻醉的專職人員進行評分。分別于術畢即刻及術后6，12，24，48和72 h對兩組患者行VAS評分，測試由經過培訓的不參與麻醉的專職人員進行評分。

分別于給藥前(t0)、術畢即刻(t1)、術后12 h(t2)和術后24 h(t3)抽取靜脈血樣3 mL，室溫靜置2 h，3000 r·min-1(有效離心半徑10 cm)離心10 min，收集血清置于-80 ℃保存，采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測血清中白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平。

2 結果

2.1不同時點VAS評分比較 與對照組比較，氟比洛芬酯組患者術畢即刻，術后6，12，24和48 h，VAS評分均較低，且差異有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

2.2MMSE評分和POCD比較 與術前24 h比較，兩組患者術后24 h MMSE評分均下降，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，氟比洛芬酯組術后24 h MMSE評分較高，且差異有統計學意義(P<0.05)；氟比洛芬酯組術后72 h內POCD的發生率為15.0%，對照組為28.0%，差異有統計學意義(t=4.38，P<0.05)，見表2。

2.3不同時點血清炎癥因子比較 與對照組比較，氟比洛芬酯組t1- t3時點IL-6濃度較低，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，氟比洛芬酯組t1、t2時點TNF-α濃度較低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

3 討論

POCD的發病機制目前尚不明確，年齡、手術類型、麻醉方法和麻醉藥物、圍手術期低血壓、術后疼痛等都是危險因素[3]。盡管腹腔鏡膽囊手術作為一種微創手術，能夠避免開腹手術創傷大、恢復慢的不足，但腹腔鏡手術也會牽拉內臟組織，可引起機體的炎癥反應，具體表現為術后疼痛、認知功能障礙等并發癥。

表1 兩組患者不同時點VAS評分比較

組別術畢即刻6 h12 h24 h48 h72 h對照組3.6±1.03.8±0.84.6±0.93.6±0.72.6±0.61.3±0.5氟比洛芬酯組1.6±0.42.0±0.62.2±0.71.9±0.61.6±0.51.2±0.5t3.862.435.082.712.120.32P<0.010.02<0.010.010.040.78

表2 兩組患者不同時點MMSE評分比較

組別術前24 h術后24 h術后72 h對照組28.4±1.423.2±1.6?127.2±2.0氟比洛芬酯組28.6±1.426.0±1.8?1?227.8±1.8

與本組術前24 h比較，t值分別為2.87，2.28，*1P<0.05；與對照組比較，t值為2.69，*2P<0.05

Compared with the same group 24 h before operation,t=2.87,2.28，*1P<0.05;Compared with control group,t=2.69，*2P<0.05

表3 兩組患者不同時點血清IL-6和TNF-α濃度比較

組別與時間IL-6TNF-α對照組 t014.3±5.710.9±3.1 t165.0±9.218.9±4.5 t278.5±11.220.3±4.9 t363.8±7.313.1±4.1氟比洛芬酯組 t014.5±5.511.0±3.2 t129.3±6.2?113.0±3.1?1 t232.8±8.0?114.5±4.4?1 t330.7±7.1?111.7±3.6

與對照組比較，t=21.08，34.82，18.45，7.54，5.91，*1P<0.05

Compared with control group，t=21.08，34.82，18.45，7.54，5.91，*1P<0.05

術中及術后疼痛管理對術后恢復和預后都有重要的影響，這在目前提倡的快速康復外科尤為重要。術后疼痛可引起患者嚴重不適，甚至影響患者術后恢復，影響傷口愈合[4]。氟比洛芬酯是一種非選擇性的NSAIDs，主要通過水解后形成的氟比洛芬抑制前列腺素合成及阻斷受傷部位的痛覺向脊髓的傳導，其也具有激活阿片神經肽系統的作用，通過中樞及外周作用機制，減輕機體炎癥反應及組織水腫，從而發揮抗炎、鎮痛的作用[5]。本研究全麻誘導前及術后12 h各給予一次氟比洛芬酯50 mg，氟比洛芬酯組術后48 h內靜息VAS評分明顯低于對照組，且與術后MMSE評分及POCD的發生率有的相關性。

IL-6作為重要的炎癥遞質具有多樣效應，高濃度可以使神經細胞突觸形成或神經細胞生長調節受影響，正常濃度對神經細胞的保護和修復有重要作用。PENG等[6]對13個研究POCD與外周血炎癥標記濃度的實驗做薈萃分析，分析發現POCD與IL-6濃度呈正相關。動物實驗研究表明，手術可引起外周和中樞TNF-α mRNA和蛋白表達水平增高，使動物的認知功能受到損傷，外周使用TNF-α受體拮抗劑可以改善術后小鼠的認知功能[7]。另有研究證明，外周炎癥因子可通過直接或間接途徑引起中樞神經系統炎癥反應，當發生過度的中樞炎癥反應時，能造成學習記憶功能受損，引起認知功能障礙[8]。本研究結果顯示，氟比洛芬酯組血清IL-6和TNF-α的濃度均與對照組降低，并與MMSE評分及POCD的發生率有相關性，提示氟比洛芬酯通過抗炎作用降低外周炎癥因子水平，進而減少老年患者POCD的發生率。KONG等[9]在動物實驗中發現，非甾體類抗炎藥能顯著降低大鼠外周和海馬炎癥因子水平，提高術后大鼠行為學測試結果，改善術后動物認知功能。李瓊燦等[10]臨床研究表明氟比洛芬酯能有效透過血-腦屏障并減少機體炎癥反應，減輕老年骨科患者POCD的發生率。

綜上所述，氟比洛芬酯可降低老年患者腹腔鏡膽囊切除手術后POCD的發生，其機制可能與降低術后疼痛及抑制炎癥反應有關，這在目前提倡的快速康復外科中具有積極意義。